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【指南】意大利临床内分泌学家协会和国际临床内分泌学分会(ICCE)。临床实践立场申明:泌乳素瘤(2:临床和诊断)

2022-01-21 张南

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《European Journal of Endocrinology》 2022年1月1日在线发表Renato Cozzi, Maria Rosaria Ambrosio, Roberto Attanasio,等撰写的《意大利临床内分泌学家协会和国际临床内分泌学分会(ICCE)。

《European Journal of Endocrinology》 2022年1月1日在线发表Renato Cozzi, Maria Rosaria Ambrosio, Roberto Attanasio,等撰写的《意大利临床内分泌学家协会和国际临床内分泌学分会(ICCE)。临床实践立场申明:泌乳素瘤ITALIAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS (AME) AND INTERNATIONAL CHAPTER OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY (ICCE). POSITION STATEMENT FOR CLINICAL PRACTICE: PROLACTIN-SECRETING TUMORS》 (doi: 10.1530/EJE-21-0977.)。


6. a.治疗的目的

泌乳素瘤的理想治疗方法取决于其病因:

●在microP中,治疗的目的是恢复性腺机能和生育能力,并解决溢乳症。

●MP的目标是肿瘤缩小,神经和眼科症状消失,高泌乳素血症正常化,性腺功能和生育能力随之恢复,以及溢乳症的消除。


6. b.药物治疗

6.b.i多巴胺能药物(R 20- 23,27 - 31,33 -34)

使用DA进行药物治疗管理代表几乎所有的泌乳素瘤患者,包括微腺瘤,大腺瘤和巨腺瘤的一线治疗。


在近90%的特发性高泌乳素血症或microP患者中,和 75-80%的大腺瘤患者中,DA使血清PRL水平正常化。在90%以上的初次药物治疗(naïve)的MP患者中观察到肿瘤缩小。


激素和肿瘤效应都是通过DA与腺瘤细胞膜上的D2R结合介导的,导致PRL的合成和分泌减少,腺瘤细胞缩小直至凋亡。


可用的DA有卡麦角林(Cab)、溴隐亭(Br)、诺果宁(quinagolide)、硫丙麦角林(pergolide)和甲麦角林(metergoline)。硫丙麦角林(pergolide)和诺果宁(quinagolide)在意大利是买不到的,甲麦角林(metergoline)也很少使用。


卡麦角林(Cab)因其疗效、长效(半衰期63-109小时)和不良反应相对少见而成为首选的DA药物。Cab优于最先使用的DA 溴隐亭(Br),因为Cab在降低和正常化PRL水平、减小肿瘤大小和更好的耐受性方面更为有效。Cab的生物利用度不受摄食量的影响。一般来说,Cab的起始剂量为每周0.25 - 0.5 mg,在晚餐后或就寝时每周给药1 - 2次。根据临床表现,如果需要,对泌乳素微腺瘤(microP),每隔1 - 3个月增加一次剂量,泌乳素大腺瘤(MP)伴有视力损害时每隔一周增加一次剂量。


一些患者在特定情况下仍使用溴隐亭进行治疗,如多年来溴隐亭控制良好的患者,或那些不耐受Cab的患者,或零星的(anecdotal)对Cab耐药的患者。溴隐亭的常规剂量是每天2或3次;然而,单次夜晚剂量(a single evening dose)已被证明同样有效。为防止不良反应,宜在晚餐或就寝时开始低剂量治疗(1.25 mg),然后每2-7天逐渐增加剂量1.25 mg,很少使用超过30 mg的剂量。


微腺瘤

治疗的目的是恢复高泌乳素血症的影响,即自发性溢乳,并恢复性腺功能,即女性排卵月经,男性正常的睾酮水平和性能力,以及两性的性欲。对于有病理性高泌乳素血症和无排卵月经的渴望怀孕的女性,以及病理性高泌乳素血症和正常睾酮水平的男性,也应提供定期周期治疗。在这种情况下,肿瘤缩小不是一个问题,因为根据未治疗的泌乳素微腺瘤(microPs)的自然史研究,即使在存在局部肿瘤侵袭的情况下,显著或持续的生长是不常见的。没有怀孕愿望的闭经绝经前女性可以只使用口服避孕药治疗,不使用DA,前提是患者没有提示肿瘤大小增加和/或溢乳的症状的主诉,PRL水平不明显增高,且这样治疗期间没有观察到有肿瘤增大的证据。


对于女性,Cab应使用能够恢复正常月经和抑制泌乳的最低剂量。约80-90%的患者在12周内出现临床反应。在稳定状态下,根据耐受性或患者偏好,通常以每周两次0.25 mg或每周一次0.5 mg维持这个目标。女性患者应告知治疗可早期恢复排卵。如有必要,可采取避孕措施。在对14项高泌乳素血症患者的前瞻性研究的综述中,Cab成功地使73-96%的PRL水恢复正常。此外,据报道,在Cabs治疗的泌乳素微腺瘤(microP)中,50-100%观察到肿瘤收缩。


临床反应存在很大的差异。一些女性需要PRL完全正常化才能恢复月经排卵,而在另一些女性,尽管PRL仍为病理值,但可以观察到临床反应。不同的是,男性通常可能需要几个星期的PRL水平正常化后,才能有睾酮水平正常化的,性行为(sexual activity)完全恢复。因此,Cab的剂量应个体化调整,可上调至1.0-2.0 mg/周(或更多)或下调至最低有效剂量。


在妊娠期应停用DA(见下面6.e.iii),在某些特殊情况下可以停用DA,如围绝经期妇女、无症状绝经后妇女或无症状无性腺功能减退的男性,可以考虑通过定期监测PRL进行简单观察。


泌乳素大腺瘤

这些患者的治疗目标是在出现神经眼科症状时将其迅速缓解,PRL水平正常化,肿瘤缩小。第一个目标对所有患者都是必须做到的(compulsory aim),而第二个和第三个目标应该追求,但并不总是能实现。


Cab始终是MP的一线治疗选项,即使患者有巨大的腺瘤和/或严重的神经症状或视觉缺陷。在这些患者中,Cab的彻底上调剂量(uptitration)可以迅速改善神经和视觉症状,并突然降低PRL水平。


在大多数MP中,Cab(卡麦角林)的剂量范围为每周0.5 - 2mg。即使是在具有非常大的腺瘤和非常高的PRL水平的患者中,非常低的Cab剂量(0.5 mg/周)可使PRL水平显著下降和肿瘤缩。


对DA的反应非常普遍,但不能准确预测。试图回顾性建立一个结合群体的、生化的和肿瘤的参数的预测评分未能成功。因此,值得开始治疗,监测PRL值和肿瘤大小。据报道,无论是在6个月或更早的评估中,治疗期间获得的第一个PRL值(根据不同的系列,评估为绝对值或从基线下降的百分比,或低于预定义阈值[either evaluated as absolute value or as percent decrease from baseline or as lowering below a predefined threshold, according to different series])以及早期肿瘤缩小(不同系列有不同的临界值)[early tumor shrinkage (with different cut-offs in different series)]是良好的长期DA疗效预测指标。相反,最近有报道但尚未证实,诊断时泌乳素瘤T2信号的异质性可作为DA激素反应的阴性预测因子。


在有反应的患者中,Cab实现进行性PRL下降和肿瘤数年的缩小,在大多数患者中达到激素正常化和肿瘤缩小直至消失或空蝶鞍。在这些高度敏感的患者中,Cab的剂量可逐步降低(0.25-0.5 mg/周或甚至较长时间间隔给药)。另一方面,对于一些平均Cab剂量不能达到激素和肿瘤目标的耐药患者,逐步增加剂量可能是必要的。极端向上调整剂量(高达7-12毫克/周)是轶事性的[An extreme uptitration(up to 7-12 mg/week) is anecdotic]。当PRL大幅下降后,继续增加剂量是合理的,但建议在不增加肿瘤大小的情况下,回到最低剂量,导致最低PRL水平,以避免副作用。


一些患者在24-72小时内肿瘤体积急剧减小,视野显著改善。视野的改善通常与影像学观察到的变化平行,而PRL水平的降低通常预示着肿瘤的任何缩小。


MP患者PRL水平通常与腺瘤大小之间呈正相关。在大多数患者中,Cab治疗过程中PRL的下降和肿瘤的缩小是平行的,但也有例外:在一些患者中,PRL的下降速度快于肿瘤大小的缩小,在另一些患者中,PRL的下降伴随着视野的改善,但肿瘤体积没有明显变化。在非常罕见的病例中,尽管肿瘤体积增大,PRL水平仍下降。如果患者有持续的神经眼科症状,或治疗期间肿瘤大小增大/再增大(tumor size increase/reincrease),或治疗后PRL再增高(“逃逸现象[escape phenomenon]”),应转至神经外科手术(见下文6c)。


随访  在大多数病情严重的患者中,应在短期内进行控制:

●应在术后1个月内进行严密评估神经眼科检查和临床评估,以便在必要时指导神经外科干预的时机。

●头3个月应每周或每月评估PRL水平,如果治疗有效,则间隔时间可较长。

●治疗时应根据眼科及PRL变化进行MRI对比。


对于病情较轻且无视力障碍的患者,生化、眼科和神经放射影像学随访应较不积极,3-6个月后进行第一次评估,并根据临床病程进行后续评估:有反应的患者每6-12个月进行一次评估,有部分反应的患者随访较勤(每3 -6个月)。


在DA治疗后PRL水平逐渐降低和肿瘤大小逐渐缩小的患者中,即使DA剂量逐渐降低(be tapered),治疗效果也能保持。


副作用、对治疗的不耐受和采取的预防措施(R 21-23)

DA的副作用(adverse events)多为轻度或中度。


DA最典型的副作用是恶心、呕吐、体位性低血压、困倦、嗜眠、鼻塞、头痛、雷诺氏现象和便秘(nausea, vomiting, postural hypotension, drowsiness, somnolence,nasal stuffiness, headache, Raynaud’s phenomenon, and constipation.)。服用溴隐亭(Br)经常发生恶心和体位性低血压,即使在治疗开始时所用为最低剂量,也需要转用Cab(卡麦角林)。Cab的耐药性通常比Br好,任何副作用通常会随着时间的推移而消退,但在少数情况下(3-4%),它们可能会持续存在,需要将Cab降低剂量或停用,并转诊到神经外科。


当DA给药与其他已知的降低血压的药物同时使用时,应注意。有神经精神疾病病史的患者应谨慎使用DA。


DA诱发的神经精神症状可能更令人担忧,包括精神错乱(或原有精神病的恶化)[psychosis (or exacerbation of pre-existing psychosis)]和冲动控制障碍(impulse control disorders,ICD),如强迫性赌博、购物或饮食,以及性欲亢进(compulsive gambling, shopping or eating, and hypersexuality),这些症状在DA减少或停止后得以解决。这些特征会对病人和他/她的社会环境产生毁灭性的影响。尚不清楚DA诱发的精神病发生或加重的确切发生率,但可能低于1%,而尚不清楚ICD的真实患病率。在一项对308例接受Cab至少3个月肿瘤的泌乳素瘤患者的无对照研究中,17%患者发生ICD ,高于无DA治疗史的无分泌垂体腺瘤患者,且远低于通常接受高剂量的卡麦角林(Cab)的帕金森病患者。未发现与DA类型、剂量或治疗持续时间有关。最近澳大利亚论文对113例高泌乳素血症患者(95%为泌乳素瘤)和99例正常对照评估特定的神经心理问卷调查,报告相对风险增加了50%(高达60%),相比之下,对照组ICD患病率高得惊人(40%)。有人建议,在DA治疗期间,应预先警告患者(及其家庭成员/照顾者)可能发生ICD。


对于具有大的侵袭性泌乳素大腺瘤(MP)并延伸穿过鞍膈并侵蚀鞍底的患者,无论是在最初的几周内还是几个月后,在DA治疗期间很少有脑脊液鼻漏的报道。这种极其严重的并发症是由于肿瘤迅速缩小,通过颅底出现的肿瘤引起的间隙导致脑脊液渗漏。在出现水样的鼻涕时,应提醒病人就医。对液体中β -2转铁蛋白或β -微量蛋白的分析是一种已知的、特异的检测存在CSF的方法,但不幸的是这种方法并不多见。脑脊液漏应立即由耳鼻喉科或神经外科医生进行评估。


Cab和硫丙麦角林(但不包括溴隐亭Br,因为溴隐亭对5 -羟色胺2B受体的亲和力较低)与帕金森病患者的心脏瓣膜病有关。最近的一项荟萃分析发现,使用Cab可显著增加三尖瓣功能障碍的风险,但没有患者因临床症状而诊断出三尖瓣功能障碍。此外,没有显著的增加任何其他的瓣膜病变。治疗持续时间和累积剂量均与三尖瓣病变的风险增加无关,因此这些发现的临床意义值得怀疑。对于大剂量使用Cab的患者,建议使用最低有效剂量,并进行一系列心脏超声检查。目前的数据并不支持长期使用标准剂量(≦2 mg/周)DA治疗的高泌乳素血症患者发生瓣膜病风险的主要担忧。超声检查发现的亚临床瓣膜异常不是停止DA治疗的指征。如果随访中发现瓣膜病变,需要进一步评估以区分Cab引起的病因与其他心脏瓣膜病的病因。


6. b.ii.治疗多长时间(R 33,34,58,59)

DA疗法的一个主要缺点是许多患者可能需要无限期地保持药物治疗。尚不明确最佳治疗策略和治疗持续时间。有报道称,使用高剂量Cab开始治疗以获得较快的PRL正常化和肿瘤缩小是获得疾病缓解的最佳方法,但仍然缺乏这方面的数据。


2003年,一项具有里程碑意义的研究表明,可以在相当一部分选定的患者中停用Cab。据报道,在DA停药后的几项研究中,高泌乳素血症的复发和肿瘤大小的增加是多变的。在一项对共743例患者的19项研究的荟萃分析中,DA停药后的总缓解率(定义为7-57个月随访后持续正常泌乳素血症),在microP和MP中分别只有21%和16%。另一项最近的综合分析显示,在停用任何DA后,绝经前妇女microP的长期疾病缓解率为36% (95% CI, 21-52%),停用Cab后为32% (95% CI, 18-48)。MP的缓解率更低(28%,95% CI 8-51%)。


不同的研究报告,不同的因素能够积极影响DA停药的的成功率,如DA治疗开始后PRL降低率,停药前Cab剂量逐渐减少,低剂量(0.5毫克/周)维持治疗至少1年,恢复正常血清PRL水平,肿瘤体积显著缩小或消失。相反,Cab治疗持续时间超过2年不是一个阳性预测因子,而鞍旁侵犯是一个负面预测因子。


 ES的MP患者指南建议尽管进行性降低Cab的剂量,而且没有可见的肿瘤残留在磁共振上,如果PRL水平维持至少两年正常,Cab可以停药,此后,应每6-12个月监测PRL水平该,以发现任何复发。


此前,一些论文报道了在第一次试验失败后试图DA停药的情况,成功率为18-30%。


从实用角度看,降低Cab剂量后若PRL水平再次升高,不应停止Cab治疗,应根据性别和肿瘤大小采取不同的治疗方法。


●在microP治疗中,男性患者应终生维持正常的性激素,而女性患者则可在绝经后安全停止,当雌激素下降导致PRL自发正常化时,对PRL正常化史较长的患者,可以停止长期随访。


MP的治疗应该是终生的,并且停药的尝试只是偶尔成功,但无论如何都需要随访。可以考虑手术治疗以获得缓解,使病人摆脱任何治疗。


在尝试停药后,应在3个月时测量PRL,然后根据第一个结果。在停止DA治疗后,是否再次行MRI检查主要取决于PRL的升高程度,在100 ng/mL的临界值下,可任意设定该升高程度。


一方面,最小DA量下简单的每年监测PRL水平,而另一方面,试图治疗停药的残留MP患者更密集的生化和影像学监测,在成本效益之间微妙的平衡,应该是个性化的,同时也考虑到两种策略对生活质量的影响。


6. b.iii.性腺功能和生育能力的恢复:何时和如何(R 40-42, 44)

由于PRL调节性腺激素的分泌,在诊断分泌PRL腺瘤时常出现性腺功能减退。PRL水平长期升高和性腺功能减退与骨密度降低和骨质疏松症有关。此外,由于心血管疾病,未经治疗的性腺功能减退症增加了两性的死亡率,而性腺替代疗法则恢复了标准死亡率。特别是在TSH-甲状腺和ACTH  -肾上腺功能正常的microP和MP中,畸变DA经常能逆转性腺功能低下,但对于有持续性腺功能低下的患者,尽管PRL水平降低/正常化或对DA有抵抗,但性腺替代治疗可能是必要的。


绝经前女性

尽管泌乳素细胞对雌激素敏感,但在使用口服避孕药(oral contraceptives)或ERT(雌激素替代治疗)的microP患者中,即使没有DA治疗,肿瘤大小也很少增加。不需要恢复生育能力的microP妇女可以只使用雌激素孕激素制剂(estroprogestinic preparations)(或子宫切除的妇女仅使用雌激素)而不是DA治疗。


MP患者的肿瘤生长更值得关注。因此,对于持续闭经的患者,需要进行详细的病例评估,如果使用雌激素治疗,需要密切监测肿瘤大小和PRL水平,因为雌激素可能会导致DA疗效下降。ERT(雌激素替代治疗)至少应持续到生理性更年期年龄(the age of physiologic menopause),或更长时间评估个人风险概况,并考虑到骨质疏松症的风险。


DA治疗可恢复大多数妇女的生育能力,甚至在月经到来之前(even before menses occur)。当正常月经未恢复时,可用重组促性腺激素诱导排卵(recombinant gonadotropins may be used for ovulation induction)。


男性

在男性,骨密度受损和贫血是长期PRL诱导的性腺功能减退的主要后果。一般来说,PRL和睾酮水平的正常化可以改善贫血和性腺功能减退的其他表现,并与骨骼健康状况的改善有关。


关于长期/持续性性腺功能减退的预测因子尚无足够的数据。在最近的一项随访仅两年的回顾性研究中,74%的患者在使用Cab恢复PRL后仍存在性腺功能减退症,PRL水平越高和肿瘤大小越大,睾酮水平恢复正常的几率越低。在另一项研究中,需要长期治疗(中位,3年)才能使高泌乳素血症恢复正常并逆转性腺机能减退。


尽管睾酮芳构化成雌激素(testosterone aromatization into estrogen)可能会刺激泌乳素瘤细胞的增殖和增生,从而诱导DA耐药性,但这种情况非常罕见,据报道芳香酶抑制剂在这种情况下作为附加治疗是有用的。因此,睾酮替代治疗(TRT)在性腺功能减退持续的情况下是必要的。缺少关于启动睾酮替代治疗(TRT)的适当时机的报告。临床经验提示垂体功能衰竭患者应在肾上腺和甲状腺替代治疗以外,尽快加用年龄校正TRT治疗,以改善临床状况,恢复正常性欲。对于孤立性性腺功能减退症,应以个体化评估指导TRT的开始。综上所示,如果PRL水平逐渐降低,肿瘤体积逐渐缩小,建议在DA开始后3-6个月内尽早进行TRT治疗。


对DA部分敏感的患者也应尽快进行TRT治疗。在这些患者中,建议对PRL水平进行更严格的控制(如有需要,可使用MRI)。


在男性患者,可考虑分别用克罗米芬柠檬酸盐(clomiphene citrate)或促性腺激素(gonadotropins)治疗以恢复或诱导生育。即使在没有正常PRL水平的情况下,克罗米芬柠檬酸盐(Clomiphene citrate)可提高血清睾酮水平,改善精子活力。


6.c.神经外科:可行性和适当性(R 17-19,26,29,30,32)

在男性,骨密度受损和贫血是长期PRL诱导的性腺功能减退的主要后果。一般来说,PRL和睾酮水平的正常化可以改善贫血和性腺功能减退的其他表现,并与骨骼健康状况的改善有关。

关于长期/持续性性腺功能减退的预测因子尚无足够的数据。在最近的一项随访仅两年的回顾性研究中,74%的患者在使用Cab恢复PRL后仍存在性腺功能减退症,PRL水平越高和肿瘤大小越大,睾酮水平恢复正常的几率越低。在另一项研究中,需要长期治疗(中位,3年)才能使高泌乳素血症恢复正常并逆转性腺机能减退。


尽管睾酮芳构化成雌激素(testosterone aromatization into estrogen)可能会刺激泌乳素瘤细胞的增殖和增生,从而诱导DA耐药性,但这种情况非常罕见,据报道芳香酶抑制剂在这种情况下作为附加治疗是有用的。因此,睾酮替代治疗(TRT)在性腺功能减退持续的情况下是必要的。缺少关于启动睾酮替代治疗(TRT)的适当时机的报告。临床经验提示垂体功能衰竭患者应在肾上腺和甲状腺替代治疗以外,尽快加用年龄校正TRT治疗,以改善临床状况,恢复正常性欲。对于孤立性性腺功能减退症,应以个体化评估指导TRT的开始。综上所示,如果PRL水平逐渐降低,肿瘤体积逐渐缩小,建议在DA开始后3-6个月内尽早进行TRT治疗。


对DA部分敏感的患者也应尽快进行TRT治疗。在这些患者中,建议对PRL水平进行更严格的控制(如有需要,可使用MRI)。


在男性患者,可考虑分别用克罗米芬柠檬酸盐(clomiphene citrate)或促性腺激素(gonadotropins)治疗以恢复或诱导生育。即使在没有正常PRL水平的情况下,克罗米芬柠檬酸盐(Clomiphene citrate)可提高血清睾酮水平,改善精子活力。


6.c.神经外科:可行性和适当性(R 17-19,26,29,30,32)

随着发现DA的疗效和Br的商业化,药物治疗成为治疗泌乳素瘤的首选方法。在90年代,由于Cab的引入,药物治疗得到了改善。手术传统上被认为是符合以下条件的14-38%的泌乳素瘤患者的二线治疗:

●对DA耐药或逃逸。

●对DA不耐受。

●在一些精神疾病中,DA治疗下加重。

●自发或DA诱导的脑脊液漏。

●病人的偏好。

在过去的二十年里,成像和外科技术的显著改进,特别是在TSS(经蝶手术切除)方面,已经在高容量中心实现。显微镜和内镜垂体手术都是垂体腺瘤手术治疗的微创技术。并发症发生率低,治愈率高。最近发表的一项荟萃分析表明,74%的患者在单独手术后获得了长期疾病缓解,而37%的患者在药物停药后获得长期疾病缓解。在microP患者中,停药后长期缓解率为36%,手术后缓解率为83%。在MP中,60%的患者在手术后经历了长期缓解,而在停止药物治疗后只有28%有长期缓解。手术方法对手术结果无影响。这些数据意味着,接受DA治疗的患者中几乎有60-70%不能停止他们的药物治疗。


在过去的15年里发表的文献显示71-100%包裹性腺瘤良好的术后正常泌乳素血症,特别是microP。缓解率从显微镜系列的71-93%,到内镜系列的82-100%。对于MP,在包裹性腺瘤中,结果是特别好的,95%的患者得到早期缓解,89%的患者得到长期缓解。


伴随着泌乳素瘤的侵袭性,其治愈率显著下降。内分泌缓解与腺瘤大小呈逆相关,巨大或侵袭性肿瘤的缓解率为10%。侵袭海绵窦和术前高泌乳素血症的最高水平是预测术后内分泌不良预后的两个最佳因素。


考虑到microP和MP,在高负荷中心经验丰富的手术医生的死亡率接近0%,主要并发症发生率为1 - 4%(表3)。


3泌乳素瘤神经外科术后并发症。

在大多数系列报道中只是偶尔有术后垂体前叶失败,如果女性患者术后获得PRL正常化,通常会恢复月经周期和生育。报道的手术并发症发生率为2%(0-5%)的永久性尿崩症,1%(0-3%)的脑膜炎,3%(2-5%)的脑脊液漏。其他内分泌并发症通常是暂时性的,如尿崩症占16.5% (7-28%),ADH分泌不适当占9%(5-14%),垂体功能低下症占2%(1-4%),也就是中枢性肾上腺素减退症占1-2%,中枢性性腺功能减退症占3-6%,中枢性甲状腺功能减退症占1-6%。总体并发症发生率在第一批患者中较高,显示出一个学习曲线。术后新的激素缺乏症发生率,直径<20 mm的腺瘤的为0%, 直径≧30 mm的腺瘤的为13.6%。手术后垂体功能的改善相对频繁,在Kreutzer等人的系列研究中高达35%。


如果不到30-40%的患者能停药且症状不复发,那么手术后5年的复发率可达18%。


考虑到这些结果,应该考虑手术的新作用。应该在初次情况介绍时以个性化的方式对先期(upfron)TSS进行讨论。在技术上可行的情况下,经蝶窦切除术应提供给伴或不伴视野缺损的非侵袭性腺瘤患者(the patient with non-invasive adenoma with or without campimetric impairment)。另一方面,侵袭性腺瘤即使存在严重的视力障碍,也应采用DA治疗。在这些患者中,如果DA无效,手术应作为二线治疗。另一个值得关注的点是囊性泌乳素瘤:通常尝试药物治疗,但囊性泌乳素瘤在DA治疗后很少缩小并不罕见,尽管偶尔有报告称即使在这种情况下,药物治疗也有良好的结果;这类肿瘤可以进行手术治疗,特别是当持续存在视觉障碍时。


众所周知,男性泌乳素瘤通常较大,更具侵袭性,常伴有囊性成分,对DA不太敏感。将这些因素综合在一起,建议在这种情况下考虑手术治疗。


DA诱导的肿瘤纤维化仍是一个争论的问题,其真实发生和涉及的分子(Br在多数情况下涉及溴隐亭)的报道相互矛盾。


进袭性肿瘤的主题是在6.e.viii和6.e.iii妊娠前MP减瘤术中提出。


需要考虑的一个问题是手术与DA治疗的成本效益对比:手术明显与住院带来的高昂的先期手术费用有关,但随访非常容易和便宜,只基于PRL采样,而不需要常规MRI检查。相反,DA治疗与累积的、持续的成本相关。在10年的手术随访中,似乎比DA治疗更便宜,更有效,特别是在年轻患者中,但在意大利没有这方面的数据。


最近对现有文献的荟萃分析表明,手术确实是泌乳素瘤患者的一线治疗方法可行的替代,特别是对年轻的microP女性患者。


术后约3-4个月行MRI检查,进一步的放射影像学随访严格依据PRL水平。


6. d.放射治疗(R35-38)

对DA有不耐受或耐药的患者通常需要手术作为二线治疗方法。在这样的临床情况下,放疗通常是保留给那些在手术失败后仍然对DA有耐药的肿瘤残留余或肿瘤生长不受控制的患者。因此,对于分泌PRL腺瘤患者的放射治疗的临床适应证,现在是相当有限的。

放射治疗泌乳素瘤的目的是控制肿瘤的生长。PRL高分泌正常化是一个辅助目标。


旧的外照射分割放疗(FRT)的长期结果的系列研究通常发现,超过80%的患者肿瘤得到控制,20-30%的患者PRL水平恢复正常。目前应用最广泛的垂体肿瘤立体定向放射外科治疗技术是使用伽玛刀、射波刀或质子束,利用非常聚焦的高能量射线束在单次分割中照射生物靶区。随着90年代伽玛刀放射外科(GKRS)装置的广泛应用,关于GKRS治疗泌乳素瘤的疗效的经验逐渐积累。


最近的一项多中心研究收集了289例患者的长期结果,显示最后随访时(平均60个月- 267个月),95%治疗过的腺瘤肿瘤生长得到控制(5%肿瘤进展),43%的患者5年PRL水平正常化,54%在8年PRL水平正常化 。从临床角度来看,在对DA部分耐药患者中,GKRS的另一个相关终点是继续药物治疗时PRL水平的正常化。联合治疗5年的内分泌缓解率为50-70%。


对放疗后内分泌缓解的预后特征的调查特别困难,可能是因为大多数系列的样本量小。在多中心的研究中,Hung和他的同事们回避了这个问题。他们发现GKRS之前较高的PRL水平(即>270ng /mL)是唯一与不成功结果独立相关的因素。


一个尚未解决的问题是,是否同时服用DA可能会降低辐射的功效。出现了相互矛盾的结果。除了所有研究的回顾性性质和样本量小的问题外,对DA的部分或完全耐药的程度可能导致了不同的结果。考虑到持久的不确定性,一些作者提出临时中止DA治疗四周,以避免潜在的因素抵消GKRS的作用,但应该小心谨慎并对停用药物后肿瘤可能扩展的危险加以全面平衡,定期检查停用DA 治疗下的PRL水平。


大多数患者放疗后需要进行连续MRI(和PRL)监测,第一年每3-6个月进行一次,之后根据最初的反应至少进行几年。当PRL水平达到正常化时,可以慢慢减少持续使用DA的药物治疗,目的是对那些PRL水平持续正常的患者最终停止治疗。


由于对鞍区进行放射治疗已成为治疗的标准,因此还应对垂体功能进行适当监测,以记录垂体功能低下的发生,并立即开始替代治疗。在Hung等的系列研究中,25%的放疗患者出现新的垂体功能低下,即分别有15%的性腺功能减退症、11%的肾上腺机能减退症、15%的甲状腺功能减退症和6%的生长激素缺乏症。新发垂体功能减退症的起病主要与垂体柄受照剂量有关,应保持在8-10 Gy以下。


除非患者过去曾接受过放射治疗,GKRS治疗后出现罕见但严重副作用的风险似乎很低。在Hung等的系列研究中,观察到3%的患者有新的视觉损伤。尽管心理测量和肿瘤评估的随访分别被限制在5年和8年,最近的研究显示了神经认知缺陷风险或脑瘤风险的可靠数据。


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