修改密码
申请投审稿用户
申请投审稿用户需要填写邮箱和上传个人简历

脑膜瘤基因测序的临床相关性的研究进展

2021-11-30 陈嘉伟

1

脑膜瘤是一种起源于大脑和脊髓的脑膜覆盖层的肿瘤,通常认为其来源于蛛网膜帽细胞。



















































































































































































































































脑膜瘤是一种起源于大脑和脊髓的脑膜覆盖层的肿瘤,通常认为其来源于蛛网膜帽细胞。脑膜瘤是最常见的颅内原发性肿瘤,占所有中枢神经系统肿瘤的39.0%,年发病率高达9.12/10万人[1-3]。根据第5版世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类指南(WHO CNS5),脑膜瘤被分为WHO 1、2、3级,脑膜上皮型、纤维型、过渡型、沙砾体型、血管瘤型、微囊型、分泌型、淋巴浆细胞富集型和化生型脑膜瘤属于WHO 1级;非典型、脊索样型和透明细胞型脑膜瘤属于WHO 2级;间变型、乳头状型(WHO CNS5指南已调整)和横纹肌样型(WHO CNS5指南已调整)脑膜瘤属于WHO 3级[1,2]。脑膜瘤目前主要的治疗方式仍以手术切除为主,部分再辅以放射治疗。虽然脑膜瘤的WHO分级分型和手术切除程度(Simpson分级)是最重要的预后相关因素,但是目前脑膜瘤的WHO分类指南并不能十分确切地反映出所有脑膜瘤的肿瘤异质性、生物学特征和临床预后情况,而这往往和肿瘤的基因突变和分子特征有关[1,4]。近期围绕着脑膜瘤的基因组测序等方向开展的大量研究明显改善了脑膜瘤预后预测,并且帮助临床医生制定更精准的个性化治疗策略。


数十年前的研究已表明NF2基因的缺失突变在脑膜瘤的发生发展过程中具有重要作用[5-7]。随着二代测序等新技术的发明和应用,越来越多的突变基因被发现,其中包括但不限于AKT1、BAP1、TRAF7、KLF4、SMO、POLR2A、PIK3CA、PRKAR1A、SUFU、SMARCE1和SMARCB1[8-14]。上述这些突变驱动基因目前被逐步应用于鉴别各个相互独立的脑膜瘤亚群,而不同的亚群具有各自的分子特点,例如基因表达和染色质修饰等[10,13]。此外,许多研究也阐明了这些亚群和临床资料之间的关系,主要是与解剖位置和组织学亚型之间的关系[10,13,15-22]


最近一项由美国耶鲁大学主导的纳入共3016例脑膜瘤基因测序数据的大型研究深刻地揭示了脑膜瘤分子突变信息与病患的临床资料和病理特征之间的内在联系。


该研究的具体分组信息为


1)NF2组:NF2突变伴或不伴22号染色体q臂缺失;
2)SMARCB1组:SMARCB1突变伴或不伴NF2/22号染色体改变;
3)KLF4组:KLF4K409Q伴或不伴TRAF7改变;
4)PI3K组:PI3K信号通路改变伴或不伴TRAF7改变;
5)HH组:Hedgehog信号通路改变(SMO、PRKAR1A和SUFU基因突变);
6)POLR2A组:包括POLR2AQ403K或L438_H439del
7)TRAF7-alone组:TRAF7不伴KLF4K409Q或PI3K信号通路改变;
8)MU(即Mutation unknown)组:包括所有除了上述7个分组之外的病例。


该研究的主要结果如下:


01


基因突变与病例资料之间的联系


在不同性别的患者中,NF2组与男性之间存在显著联系,而这两个特点多见于侵袭性脑膜瘤的病例中[23-25];而KLF4组和POLR2A组常见于女性患者中(图1A)。在不同年龄(接受手术时的年龄)的患者中,基因突变的病例主要分布在55-60岁之间(平均年龄约为57岁)(图1B);其中,KLF4组和NF2组的患者通常在更大的年龄接受手术(平均年龄分别是59.4岁和59.1岁)(图1C)。在临床表现方面,HH组和POLR2A组常伴有视力视野的改变,HH组还常伴有认知障碍相关症状。

图1. 临床资料与基因突变之间的联系。A、KLF4组和POLR2A组与女性之间存在显著联系,NF2组与男性之间存在显著联系,肿瘤病例的实际数量以实线柱表示,肿瘤病例的期望数量(基于基因型亚组、临床特征和发病率预计所得)以虚线柱表示。B、患者接受手术的平均年龄是57岁,而且患者接受手术的年龄呈正态分布,每个数据点代表特定年龄的病例总数,μ为平均年龄,σ为标准差。C、每个亚组和接受手术年龄之间存在显著相关性,KLF4组和NF2组的患者接受手术的年龄均较晚,但仍接近平均水平。每个数据点代表一位患者。


02


基因突变与肿瘤病理资料之间的联系


从肿瘤好发位置来看,NF2组和SMARCB1组富集于脊膜瘤和非颅底的脑膜瘤中;而HH组、POLR2A组、PI3K组、TRAF7-alone组、KLF4组则富集于颅底脑膜瘤中(图2A、B)。在肿瘤大小方面,HH组的肿瘤大小是所有分组中最大的(图2C)。此外,KLF4组的肿瘤周围脑水肿范围是最大的,POLR2A组通常更少发生肿瘤周围脑水肿。

图2. 肿瘤影像资料与基因突变之间的联系。A、所有的脑膜瘤病例样本根据其解剖学位置进行分类,再进行无偏差聚类,NF2组和SMARCB1组(富集于非颅底位置)和其余组(富集在颅底位置)被分开。SB-MF-NM表示蝶骨翼、Meckel腔、岩骨隆起前外侧面;NSB-ANT-NM表示额叶、颞叶凸面(中央沟之前);SB-PF-NM表示桥小脑角、岩部颞骨后内侧面、内听道、颈静脉孔;SB-PF-M表示枕骨大孔、斜坡、岩斜部;SB-AF-NM表示眶顶、前颅底外侧面;NSBPOST-NM表示顶叶、枕叶、颞叶、小脑凸面(中央沟之后);NSB-POST-M表示矢旁、镰旁(中央沟之后)、镰幕、眶周;NSB-ANT-M表示矢旁、镰旁(中央沟之前);SB-MF-M表示鞍上、鞍隔、鞍结节、前/后床突、海绵窦;SB-AF-M表示嗅沟、蝶骨平台、鸡冠。B、脑膜瘤驱动基因突变亚组与解剖位置(颅底和非颅底区域)之间存在显著相关性。C、HH组的肿瘤大小明显大于其他亚组。


03


基因突变与肿瘤病理资料之间的联系


在不同的脑膜瘤病理亚型中,KLF4组与分泌型脑膜瘤联系紧密,NF2组与纤维型脑膜瘤和非典型脑膜瘤联系密切,而HH组、PI3K组、POLR2A组、TRAF7-alone组则与脑膜上皮型脑膜瘤具有相关性(图3A)。在脑膜瘤的不同WHO级别中,NF2组和SMARCB1组在高级别脑膜瘤(WHO 2和3级)中更为常见(图3B)。此外,NF2组也富集于复发脑膜瘤病例中。对于Ki-67指数而言,SMARCB1组与Ki-67指数升高(>5%)显著相关(图3C)。

图3. 肿瘤病理资料与基因突变之间的联系。A、基因型亚组与组织学亚型之间存在相关性,特别是纤维型、非典型、脑膜上皮型、分泌型和微囊型。每个亚组在这些组织学中的占比颜色如C所示。B、基因型亚组与WHO分级之间也存在相关性,NF2组和SMARCB1组在高级别脑膜瘤中相对富集。C、SMARCB1组脑膜瘤的Ki-67指数明显升高(高于5%)。

04


基于非侵入性变量构建的预测亚组


该研究运用机器学习的方式构建基于非侵入性变量的预测亚组,3016例病例被重新聚类成7个亚群,其中5个亚群主要包含NF2组脑膜瘤病例,另外2个亚群分别包含HH组和PI3K组病例,在这7个亚群之外的病例归类为“Other“。利用K最近邻算法、随机森林算法和朴素贝叶斯法计算其阳性预测值,最终结果提示非侵入性临床变量对存在的NF2突变具有令人信服的预测价值,无论采用何种方法,其预测值均高于80%。相反,对于非NF2肿瘤的亚分类而言,各种算法的平均阳性预测值仅为63%,其可靠性不强(图4)。

图4. 基于非侵入性变量预测亚组的构建。每个样本根据非侵入性临床特征进行聚类,不考虑基因型亚组。根据K均值聚类算法,确定7为最佳数目。在这7个肿瘤亚组中(以不同颜色显示),5个几乎完全由NF2组组成,另外2个分别以HH组和PI3K组为主。


这项大型研究从基因组的角度阐明了脑膜瘤突变亚群的分子信息和临床资料之间的相关性,为这些肿瘤患者制定个性化治疗方案提供了重要的分子证据。对这些基因组亚群的深入研究和逐步完善,以及未来以患者预后为中心的相关研究的开展,将有助于改善脑膜瘤患者的治疗效果。




参考文献




1. Goldbrunner, R. et al. EANO guidelines for the diagnosis and treatment of meningiomas. Lancet Oncol 17, e383-391, doi:10.1016/S1470-2045(16)30321-7 (2016).
2. Louis, D. N. et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol 23, 1231-1251, doi:10.1093/neuonc/noab106 (2021).
3. Ostrom, Q. T., Cioffi, G., Waite, K., Kruchko, C. & Barnholtz-Sloan, J. S. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2014-2018. Neuro Oncol 23, iii1-iii105, doi:10.1093/neuonc/noab200 (2021).
4. Youngblood, M. W. et al. Correlations between genomic subgroup and clinical features in a cohort of more than 3000 meningiomas. J Neurosurg, 1-10, doi:10.3171/2019.8.JNS191266 (2019).
5. Dumanski, J. P., Rouleau, G. A., Nordenskjold, M. & Collins, V. P. Molecular genetic analysis of chromosome 22 in 81 cases of meningioma. Cancer Res 50, 5863-5867 (1990).
6. Zang, K. D. & Singer, H. Chromosomal consitution of meningiomas. Nature 216, 84-85, doi:10.1038/216084a0 (1967).
7. Gutmann, D. H., Giordano, M. J., Fishback, A. S. & Guha, A. Loss of merlin expression in sporadic meningiomas, ependymomas and schwannomas. Neurology 49, 267-270, doi:10.1212/wnl.49.1.267 (1997).
8. Abdel-Rahman, M. H. et al. Germline BAP1 mutation predisposes to uveal melanoma, lung adenocarcinoma, meningioma, and other cancers. J Med Genet 48, 856-859, doi:10.1136/jmedgenet-2011-100156 (2011).
9. Brastianos, P. K. et al. Genomic sequencing of meningiomas identifies oncogenic SMO and AKT1 mutations. Nat Genet 45, 285-289, doi:10.1038/ng.2526 (2013).
10. Clark, V. E. et al. Genomic analysis of non-NF2 meningiomas reveals mutations in TRAF7, KLF4, AKT1, and SMO. Science 339, 1077-1080, doi:10.1126/science.1233009 (2013).
11. Smith, M. J. et al. Loss-of-function mutations in SMARCE1 cause an inherited disorder of multiple spinal meningiomas. Nat Genet 45, 295-298, doi:10.1038/ng.2552 (2013).
12. Abedalthagafi, M. et al. Oncogenic PI3K mutations are as common as AKT1 and SMO mutations in meningioma. Neuro Oncol 18, 649-655, doi:10.1093/neuonc/nov316 (2016).
13. Clark, V. E. et al. Recurrent somatic mutations in POLR2A define a distinct subset of meningiomas. Nat Genet 48, 1253-1259, doi:10.1038/ng.3651 (2016).
14. Shankar, G. M. et al. Germline and somatic BAP1 mutations in high-grade rhabdoid meningiomas. Neuro Oncol 19, 535-545, doi:10.1093/neuonc/now235 (2017).
15. Wellenreuther, R. et al. Analysis of the neurofibromatosis 2 gene reveals molecular variants of meningioma. Am J Pathol 146, 827-832 (1995).
16. Kros, J. et al. NF2 status of meningiomas is associated with tumour localization and histology. J Pathol 194, 367-372, doi:10.1002/path.909 (2001).
17. Reuss, D. E. et al. Secretory meningiomas are defined by combined KLF4 K409Q and TRAF7 mutations. Acta Neuropathol 125, 351-358, doi:10.1007/s00401-013-1093-x (2013).
18. Yuzawa, S. et al. Clinical impact of targeted amplicon sequencing for meningioma as a practical clinical-sequencing system. Mod Pathol 29, 708-716, doi:10.1038/modpathol.2016.81 (2016).
19. Yuzawa, S., Nishihara, H. & Tanaka, S. Genetic landscape of meningioma. Brain Tumor Pathol 33, 237-247, doi:10.1007/s10014-016-0271-7 (2016).
20. Strickland, M. R. et al. Targeted sequencing of SMO and AKT1 in anterior skull base meningiomas. J Neurosurg 127, 438-444, doi:10.3171/2016.8.JNS161076 (2017).
21. Yesiloz, U. et al. Frequent AKT1E17K mutations in skull base meningiomas are associated with mTOR and ERK1/2 activation and reduced time to tumor recurrence. Neuro Oncol 19, 1088-1096, doi:10.1093/neuonc/nox018 (2017).
22. Bi, W. L. et al. Genomic landscape of high-grade meningiomas. NPJ Genom Med 2, doi:10.1038/s41525-017-0014-7 (2017).
23. Jaaskelainen, J., Haltia, M. & Servo, A. Atypical and anaplastic meningiomas: radiology, surgery, radiotherapy, and outcome. Surg Neurol 25, 233-242, doi:10.1016/0090-3019(86)90233-8 (1986).
24. Harmanci, A. S. et al. Integrated genomic analyses of de novo pathways underlying atypical meningiomas. Nat Commun 8, 14433, doi:10.1038/ncomms14433 (2017).
25. Harmanci, A. S. et al. Integrated genomic analyses of de novo pathways underlying atypical meningiomas. Nat Commun 9, 16215, doi:10.1038/ncomms16215 (2018).

作者简介

陈嘉伟
复旦大学附属华山医院神经外科博士(在读),导师为宫晔教授。目前研究方向为脑膜瘤的免疫治疗及临床应用。




阔然生物医药科技(上海)有限公司(Shanghai KR Pharmtech, Inc. , Ltd.)”简称阔然基因成立于2015年,总部位于上海,致力于提供多应用场景的一站式分子诊断解决方案,包括癌症早期筛查、诊断与监测以及药物研发服务,拥有6款IVD产品注册申报储备,服务中国500余家医院和科研机构,建立了庞大的基因组数据库。阔然拥有上海和徐州双研发中心,两家医学检验实验室(“零缺陷”通过CAP权威认证)和精准医学技术研究院。凭借“产品+服务”模式开展肿瘤分子诊断、免疫微环境和病原微生物检测等业务。为临床医生对患者的诊疗提供一体化解决方案,实现“精准医疗践行者”的理念,推动我国医疗事业发展。2019年荣获“上海市高新技术企业”认定。




阔然精准诊疗脑肿瘤产品CaptioX-M是一款以NGS技术为基础的检测产品。CaptioX-M用于脑膜瘤的分子诊断,涵盖了脑膜瘤复发相关的67个基因(NF2、TERTp、CDKN2A/B、ARID1A和BIP1等)、预后相关的染色体(22q、1p、5、10等)拷贝数变异和潜在靶向治疗相关基因的信息,脑膜瘤CaptioX-M可用于脑膜瘤患者分子分型、预后评估和辅助医生制定治疗策略。





声明:脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、脑医咨询所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用,亦须注明来源。欢迎转发、分享。