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肿瘤坏死因子受体相关因子7(TRAF7)在脑膜瘤中的研究进展

2021-10-12 孙舒尘

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脑膜瘤是最常见的颅内肿瘤之一。




















































































































































































































































脑膜瘤是最常见的颅内肿瘤之一[1]。分泌型脑膜瘤属于WHO I级脑膜瘤,其特征是腺体分化,形成细胞内腔和假砂粒体,表达独特的细胞角蛋白,临床表现为明显的局灶性脑水肿[2]。之前有研究表明所有分泌型脑膜瘤均存在KLF4和TRAF7突变。KLF4突变仅见于分泌性脑膜瘤, KLF4和TRAF7突变与NF2突变相互排斥[3]。KLF4 K409Q和TRAF7联合突变在分泌性脑膜瘤的发生中起着重要作用。TRAF7突变也常见于非分泌性脑膜瘤。


图1. 分泌性脑膜瘤的形态学(PAS染色)——Secretory meningiomas are defined by combined KLF4 K409Q and TRAF7 mutations. Acta Neuropathol, 2013. 125(3)


肿瘤坏死因子受体(TNF-R)-相关因子(TRAF)细胞质衔接蛋白家族调节多种受体的信号转导途径,包括TNF-R超家族、Toll样受体(TLR)、NOD样受体(NLR)、RIG-I样受体(RLR)和细胞因子受体。TRAF依赖的信号通路参与多种重要的细胞过程,包括不同细胞类型的存活、增殖、分化和激活。许多TRAF依赖的信号通路与癌症的发病机制有关。


约20%左右的脑膜瘤中存在TRAF7突变[4],TRAF7缺乏TRAF同源结构域,并且不与TNFR超家族的任何成员直接相互作用[5, 6],因此TRAF7是否是TRAF家族的真正成员仍然存在争议。之前的研究表明,人类癌症中TRAF7基因改变的频率通常<7%。TRAF7突变率其常见肿瘤类型中分别为:男性和女性生殖道腺瘤样肿瘤(100%,31/31)[7]、分泌性脑膜瘤(97%,29/30)[3]、神经内神经周围瘤(62.5%,10/16)[8]和脑膜瘤23%(182/775)[4]


图2. 不同肿瘤中TRAF7基因遗传改变情况。——Genetic Alterations of TRAF Proteins in Human Cancers Front. Immunol.2018.20


在TRAF家族中,TRAF7的总突变和复发突变数最高。在人类癌症中检测到376种不同的TRAF7突变,包括87%(326/376)编码改变突变和13%(50/376)编码沉默突变。TRAF7复发突变多为错义突变(92%,161/174)。其他复发突变的小部分包括5个移码、3个截断、2个框内缺失、2个剪接突变和1个融合[9,10]。这些重复突变发生在89个不同的氨基酸上,覆盖不同区域,在TRAF7蛋白的最后4个WD40重复序列中高度富集。位于C-末端WD40重复序列内的六种特定氨基酸的错义突变,N520、H521、G536、S561、K615和R641,被确定为TRAF7的突变热点[11,12]


图3. TRAF7基因突变谱——Genetic Alterations of TRAF Proteins in Human Cancers Front. Immunol.2018.20


TRAF7的信号机制目前在其他肿瘤中的信号机制有以下几种:在293T细胞中转染肿瘤源性TRAF7突变体(H521R、Y538S或S561R),可导致RelA磷酸化和NF-κB靶基因L1CAM表达增加,在腺瘤样肿瘤中也升高[7];TRAF7或TNFα的过度表达通过TRAF7-MEKK3-NF-κB/p38/JNK-AP1/CHOP途径诱导HEK293和HeLa细胞中的caspase依赖性凋亡,其中TRAF7与MEKK3相互作用并增强MEKK3的激酶活性[13]。如体外泛素分析所示,TRAF7介导p53的K48连接泛素化,可能诱导p53降解。相应地,在一组乳腺癌标本中,TRAF7蛋白下调,p53蛋白上调,TRAF7下调与乳腺癌预后不良相关[14]。WT-TRAF7似乎是一种促进细胞凋亡的肿瘤抑制因子。TRAF7突变或下调的蛋白水平可能导致异常的NF-κB激活或ERK1/2、p38、JNK、c-FLIP、c-Myb或p53信号改变,从而驱动肿瘤的发生。需要进一步的研究来阐明TRAF7改变在肿瘤发生中的作用和机制癌症发病机制。


最新的研究表明在脑膜瘤中TRAF7是RAS相关小GTP酶的蛋白抑制调节因子。脑膜瘤相关TRAF7突变破坏了其催化活性。脑膜细胞中TRAF7的丢失通过诱导CDC42和RAS信号传导改变肌动蛋白动力学。TRAF缺乏——RAS/MAPK途径的激活促进了KLF4依赖性转录,从而导致肿瘤抑制信号蛋白途径(小GTP酶的负调节因子)的上调[15]。这项研究为脑膜瘤的发展提供了新的机制见解,为之后靶向TARF7的治疗提供了可能。



参考文献


1.Ostrom, Q., et al., CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2013-2017. Neuro-oncology, 2020. 22: p. iv1-iv96.
2.Probst-Cousin, S., et al., Secretory meningioma: clinical, histologic, and immunohistochemical findings in 31 cases. Cancer, 1997. 79(10): p. 2003-15.
3.Reuss, D.E., et al., Secretory meningiomas are defined by combined KLF4 K409Q and TRAF7 mutations. Acta Neuropathol, 2013. 125(3): p. 351-8.
4.Clark, V.E., et al., Recurrent somatic mutations in POLR2A define a distinct subset of meningiomas. Nat Genet, 2016. 48(10): p. 1253-9.
5.Zapata, J.M., et al., A diverse family of proteins containing tumor necrosis factor receptor-associated factor domains. J Biol Chem, 2001. 276(26): p. 24242-52.
6.Zapata, J.M., V. Martínez-García, and S. Lefebvre, Phylogeny of the TRAF/MATH domain. Adv Exp Med Biol, 2007. 597: p. 1-24.
7.Goode, B., et al., Adenomatoid tumors of the male and female genital tract are defined by TRAF7 mutations that drive aberrant NF-kB pathway activation. Mod Pathol, 2018. 31(4): p. 660-673.
8.Klein, C.J., et al., Genomic analysis reveals frequent TRAF7 mutations in intraneural perineuriomas. Ann Neurol, 2017. 81(2): p. 316-321.
9.Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature, 2012. 487(7407): p. 330-7.
10.Zehir, A., et al., Mutational landscape of metastatic cancer revealed from prospective clinical sequencing of 10,000 patients. Nat Med, 2017. 23(6): p. 703-713.
11.Yuzawa, S., H. Nishihara, and S. Tanaka, Genetic landscape of meningioma. Brain Tumor Pathol, 2016. 33(4): p. 237-247.
12.Bueno, R., et al., Comprehensive genomic analysis of malignant pleural mesothelioma identifies recurrent mutations, gene fusions and splicing alterations. Nat Genet, 2016. 48(4): p. 407-16.
13.Xu, L.G., L.Y. Li, and H.B. Shu, TRAF7 potentiates MEKK3-induced AP1 and CHOP activation and induces apoptosis. J Biol Chem, 2004. 279(17): p. 17278-82.
14.Wang, L., et al., Downregulati


作者简介


孙舒尘
复旦大学附属华山医院脑膜瘤团队,导师宫晔教授,研究方向为脑膜瘤的免疫治疗及临床应用。




阔然生物医药科技(上海)有限公司(Shanghai KR Pharmtech, Inc. , Ltd.)”简称阔然基因成立于2015年,总部位于上海,致力于提供多应用场景的一站式分子诊断解决方案,包括癌症早期筛查、诊断与监测以及药物研发服务,拥有6款IVD产品注册申报储备,服务中国500余家医院和科研机构,建立了庞大的基因组数据库。阔然拥有上海和徐州双研发中心,两家医学检验实验室(CAP、CLIA标准建设)和精准医学技术研究院。凭借“产品+服务”模式开展肿瘤分子诊断、免疫微环境和病原微生物检测等业务。为临床医生对患者的诊疗提供一体化解决方案,实现“精准医疗践行者”的理念,推动我国医疗事业发展。2019年荣获“上海市高新技术企业”认定。




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