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美好的一天是如何被疼痛结束的?

2021-09-27 邓娟

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文 | 闫泓泽、莫国康




Patience is bitter,but its fruit is sweet. 


——Jean Jacques Rousseau


French thinker‍


忍耐或许是极好的品质,但对疼痛而言,其果实并不甜美。大二冬天,小王偶尔感到膝盖疼痛,但因为痛感不强,并未放在心上。然而,冬去夏至,随着天气回暖,小王运动变多,疼痛似乎以更大的力量卷土重来。“一开始会稍微有点痛,到后来是半夜痛醒,像是有人用钳子夹着你的筋往外扯。”小王被确诊为滑膜炎后,虽然长期服药、按摩、复健,但疼痛复发的频率越来越高,并随着天气的冷热起伏。就像是西西弗斯的石块一般,疼痛不断折磨小王,甚至让她走向精神科诊室,接受心理辅导。小王抑郁了。


在中国,小王这样的慢性疼痛患者已逾3亿,但面对超过一个月的疼痛症状,仍有很多人未及时就医。而疼痛既是“身病”,也是“心病”,除了外周或中枢神经损伤导致的神经病理性疼痛,焦虑和抑郁也往往与疼痛相伴。其机制复杂,表现多样,长期困扰着人类。‍



(来源于网络)


科学家们坚信,要想战胜疼痛,首先要发掘疼痛感知的机制。通过对疼痛本质的深入探索,人们总结出这样一条疼痛传导通路:当机体受到外界伤害性刺激后,疼痛信息经由外周神经元首先传入脊髓背角神经元,进而经过上行伤害感受通路到达臂旁核外侧(lateral parabrachial, LPB),进一步传递到中脑[1-2]

疼痛感受传入的模式图


然而,疼痛相关的情感体验,如疲乏,抑郁等症状,比疼痛本身更为复杂。在前人的研究中,这些负面情感被证实与中脑的多巴胺(Dopamine,DA)奖赏系统有关。中脑多巴胺奖赏系统主要由腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA)多巴胺能神经元及其下游靶区组成[3],这一系统负责维持人体对新奇事物的强烈反应。病理情况下,多巴胺奖赏系统受到抑制,患者无法对外界新刺激作出有效的回应,进而出现动机下降及抑郁情绪的产生。

中脑DA奖赏系统的连接模式图[4]


大量研究指出,中脑多巴胺下降导致的抑郁症状与疼痛可能有着千丝万缕的关联,而事实也是如此[5-6],2003年,Matthew J. Bair通过对临床病例的整理发现:慢性疼痛者患抑郁的可能性为无疼痛者的4倍多,且疼痛的程度与抑郁水平呈正相关[7];而属于中脑DA奖赏系统的VTA、伏隔核(nucleus accumbens, NAc) [8-9]等区域也被证实与疼痛联系密切。在前人的研究基础上,人们总结出这样的规律:疼痛能够抑制中脑多巴胺能神经元活性,减少多巴胺释放。

(来源于网络)


那么,来自外周并整合至脊髓背角神经元的疼痛信息,是如何传递至中脑多巴胺能神经元的呢?最近加州大学的Howard L. Fields & Stephan Lammel团队发表在nature neuroscience上的文章《Pain modulates dopamine neurons via a spinal–parabrachial–mesencephalic circuit[10]便揭示了伤害性刺激信息通过脊髓-臂旁核-中脑环路调控中脑多巴胺系统的机制,填补了这一空白。

原文信息:https://doi.org/10.1038/s41593-021-00903-8


在该项研究中,作者首先利用顺行示踪方法(该方法通过病毒感染显示神经元的投射方向,类似于观察花灯在水中顺流而下的去向)锁定了LPB的下游靶点黑质网状结构(substantia nigra pars reticulata, SNR)和VTA。而逆行示踪的结果验证了LPB对SNR、VTA区域的投射在解剖学上相互分离,分别来自LPB背侧(LPBd)与中部(LPBc)。使用光遗传方法刺激LPB谷氨酸神经元,将导致该神经元的兴奋并将兴奋传递到其下游神经元中,发现VTA的多巴胺能神经元和SNR的GABA能神经元均被有效激活,且其中VTA多巴胺能神经元主要投射到伏膈核外侧壳(nucleus accumbens lateral shell, NAcLat)。从而确定了LPB谷氨酸能神经元分别投射到VTA的多巴胺能神经元及SNR的GABA能神经元的两条通路。

LPB对SNR、VTA区域的投射相互分离


LPB谷氨酸能神经元分别通向VTA外侧DA神经元及SNR GABA能神经元


脊髓上行传递的伤害感受信息最先到达LPB,那么LPB-VTA、LPB-SNR通路是否正是脊髓输入的下游靶点呢?为验证这一问题,研究人员通过光遗传方法激活脊髓背角神经元,用膜片钳在通路下游记录,发现LPB-SNR通路比LPB-VTA通路激活的神经元数目更多,说明脊髓背角神经元优先靶向LPB-SNR。利用钙成像方法测定疼痛刺激下LPB-SNR神经元的钙活性(钙活性与神经元电活动正向相关),观测到该神经元的钙活性即电活动的明显上升。这些结果证实了脊髓-LPB-SNR的传导通路。

脊髓背角神经元靶向LPB-SNR神经元


既然找到了这样一条通路,那么它对于疼痛处理是否是必要的呢?作者使用光遗传方法抑制LPB–SNR通路后,通过小鼠足底注射福尔马林给予疼痛刺激,结果发现小鼠的疼痛状况减弱。类似的,在位置偏好实验中,当小鼠到达某一特定位置时,就给予光刺激来抑制LPB–SNR通路,发现小鼠到达这一特定位置的几率增高,说明LPB–SNR通路的抑制可能减轻其疼痛感,导致小鼠对该位置的偏好。

炎症痛模型小鼠的舔舐行为减少且痛阈上升


痛觉信息到达LPB–SNR通路后,又是如何参与VTA中多巴胺能神经元调节的呢?作者在研究的开始就发现,SNR神经元所投射的区域包含LPBc,而LPBc神经元主要通往VTA。于是研究人员推测:LPB、SNR、VTA三者之间可能存在一条相互制约的信息传递微环路。利用腺相关病毒的跨突触特性,他们证明了SNR–LPBc–VTA之间的突触连接;而光遗传和电生理实验的结果表明SNR神经元兴奋会导致投射到NAcLat的VTA多巴胺能神经元和投射到VTA的LPB神经元中观察到明显的IPSC(抑制性的突触电流),且这种IPSC能被GABAA受体拮抗剂阻断。这些数据说明接受伤害信息后,SNR神经元通过直接抑制和间接的SNR-LPBVTA通路两种方式参与多巴胺神经元的调节。

作者猜想的微环路


过去的研究指出,VTA向NAc发出的投射靶向其多个部分,那么LPB-SNR-VTA 这一微环路的信息会传向何方呢?结合光遗传学与钙成像方法,作者发现:光激活LPB向SNR的投射可显著降低NAcLat(伏隔核外侧壳)中的荧光信号。这说明VTA多巴胺能神经元的投射更集中于NAcLat区域。

光激活LPB向SNR的投射显著降低NAcLat活性


最后,当特异性去除LPB向SNR的投射时,作者发现疼痛对多巴胺释放的抑制作用得到一定程度的缓解。这代表着该疼痛感受环路确实对中脑边缘的多巴胺释放有重要意义。

切断LPB向SNR的投射后小鼠在疼痛状态下释放的多巴胺明显降低


总的来说,作者在这篇文章里向我们揭示了一条从脊髓到LPB再到中脑的微环路,伤害性刺激到达LPB后,直接通过谷氨酸能神经元向VTA和SNR传递兴奋性刺激,而其中传到SNR的信息又能通过GABA能神经元向VTA和LPB传递抑制性刺激,最终通过投射至NAc的VTA多巴胺能神经元调控多巴胺释放的降低。NAc是情感、决策、学习的调控中心,这一研究为疼痛如何引起人类的负面情绪提供了新的思路。而对于LPB-SNR-VTA这一微环路,我们仍需考虑这些脑区内部不同神经元种类的异质性。作为功能多样性的基础,不同种类的神经元亚群可能参与了不同的信号传导过程,这些都需要进一步的实验探究。同时这样一种反馈调节系统的存在,也利于机体维持多巴胺水平的动态平衡。

环路示意图



无论从临床数据还是理论研究的角度来看,疼痛与抑郁等消极情感体验密切相关,在慢性疼痛的治疗过程中,我们不仅要关注疾病本身带来的痛苦,也要注重其对情绪的影响。痛不仅仅是痛,也结束了我们美好的一天。


参考文献

[1] Kuner R, Kuner T. Cellular Circuits in the Brain and Their Modulation in Acute and Chronic Pain. Physiol Rev. 2021; 101 (1): 213-258. doi:10.1152/physrev.00040.2019.

[2] Kuner R. Central mechanisms of pathological pain. Nat Med. 2010; 16(11):1258-1266. 

doi:10.1038/nm.2231

[3] Lammel S, Lim BK, Malenka RC. Reward and aversion in a heterogeneous midbrain dopamine system.  Neuropharmacology. 2014; 76 Pt B(0 0):351-359. doi:10.1016/j.neuropharm.2013.03.019

[4] Serafini RA, Pryce KD, Zachariou V. The Mesolimbic Dopamine System in Chronic Pain and Associated Affective Comorbidities. Biol Psychiatry. 2020; 87(1):64-73. 

doi:10.1016/j.biopsych.2019.10.018

[5] Caminiti SP, Presotto L, Baroncini D, et al. Axonal damage and loss of connectivity in nigrostriatal and mesolimbic dopamine pathways in early Parkinson's disease. Neuroimage Clin. 2017; 14:734-740. Published 2017 Mar 27. 

doi:10.1016/j.nicl.2017.03.011

[6] Faivre F, Sánchez-Catalán MJ, Dovero S, et al. Ablation of the tail of the ventral tegmental area compensates symptoms in an experimental model of Parkinson's disease. Neurobiol Dis.  2020;  139: 104818. 

doi:10.1016/j.nbd.2020.104818

[7] Bair MJ, Robinson RL, Katon W, Kroenke K. Depression and pain comorbidity: a literature review. Arch Intern Med. 2003;163(20):2433-2445. 

doi:10.1001/archinte.163.20.2433

[8] Baliki MN, Petre B, Torbey S, et al. Corticostriatal functional connectivity predicts transition to chronic back pain. Nat Neurosci. 2012;15(8):1117-1119. Published 2012 Jul 1. doi:10.1038/nn.3153

[9] Baliki MN, Geha PY, Fields HL, Apkarian AV. Predicting value of pain and analgesia: nucleus accumbens response to noxious stimuli changes in the presence of chronic pain. Neuron. 2010;66(1):149-160. doi:10.1016/j.neuron.2010.03.002

[10] Yang H, de Jong JW, Cerniauskas I, et al. Pain modulates dopamine neurons via a spinal-parabrachial-mesencephalic circuit [published online ahead of print, 2021 Aug 9]. Nat Neurosci. 2021; 10.1038/s41593-021-00903-8. doi:10.1038/s41593-021-00903-8(研究原文)

END


复旦大学脑科学转化研究院

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