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探秘最强“人脑地图”——来自人类大脑皮层的PB级连接组学研究

2021-06-09 Bamboo

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近日,史上最强人类“大脑地图”问世了!








近日,史上最强人类“大脑地图”问世了,谷歌与美国哈佛大学的Lichtman实验室合作发布了一份包含了1.3亿个突触、数万个神经元、1.4PB人类脑组织小样本渲染图的“H01”人脑成像数据集,这也是第一个大规模人类大脑皮层样本的连接组研究。


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大脑是人体最繁杂的器官,其执行的各项重要功能将人类与地球上其他生命区分开来,而将人与人区分开来的关键则可能隐藏在大脑神经元的连接方式中。


(摘自:https://www.sohu.com/a/241989956_99914782)




连接组(connectome)是指神经系统中神经元连接的总和,利用各种成像技术及电生理技术在宏观、介观及微观尺度上建立动物或人脑中脑区、神经元群或神经元之间的连接图。连接组学(connectomics)主要是通过分析神经元之间的连接和组织方式来达到分析大脑的运行机制这一终极目的的一门学科,是近年来一系列生命科学研究中的一支。2010年美国普林斯顿大学神经科学研究所与计算机科学系教授承现峻(SebastianSeung)的TED演讲“我是我的连接组”(I am my connectome)将连接组学带入了公众视野。然而,开展连接组学研究工作的困难是超乎想象的。


(REF:StevenJ. Cook et al. Whole-animal connectomes of both Caenorhabditiselegans sexes. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1352-7.)



以最基础的模式动物——第一个被全基因组测序的多细胞生物秀丽隐杆线虫为例,在经过了十几年的研究,这一三百多个神经元组成(雌性302个,雄性385个)的神经系统连接图才得以完全解密。AlbertEinstein医学院的研究人员描述了第一个完整的动物神经系统接线图,这项研究包括两性成年秀丽隐杆线虫,确切指出两性之间神经差异巨大,于2019年4月发表于《Nature》杂志上,这一发现成为连接组学领域的一个重要里程碑。仅仅是秀丽隐杆线虫脑中的全部连接,已经复杂得让人头晕眼花了。


随后,2019年11月《Science》杂志封面迎来了知名的德国马克斯·普朗克脑研究所七年磨一剑的重磅脑科学成果:研究人员利用人工智能的方法,通过高空间分辨率重建了小鼠桶状皮层89个神经元的形态特征及其连接,揭示了当时为止最大哺乳动物神经线路图。通过对连接组回路的分析,不仅是希望通过映射大脑皮层中的神经网络,解开大脑高效运作的真相;更为人工智能的进一步发展、脑部疾病的筛查和探索提供更多的依据。

(REF:MottaA, Berning M, Boergens KM, et al. Dense connectomic reconstruction inlayer 4 of the somatosensory cortex. Science.2019;366(6469):eaay3134. doi:10.1126/science.aay3134)


(REF:SchefferLK, Xu CS, Januszewski M, et al. A connectome and analysis of theadult Drosophila central brain. Elife. 2020;9:e57443. Published 2020Sep 7. doi:10.7554/eLife.57443)


随着显微镜成像技术的不断发展,及以神经网络等为代表的机器学习算法的进步,2020年Google联合霍华德休斯医学研究所(HHMI)等研究组织,共同发布了果蝇半脑连接组(HemibrainConnectome),同时发布了一套可用来分析与可视化数据的工具。这一连接图包含25000个神经元、2000万个连接,涵盖与学习、记忆、嗅觉、导航等功能相关的重要区域。这一研究是研究人员第一次真正细致入微地观察突触数量达10万级别的神经系统的组织结构。有了这份详尽的神经地图,研究者们将进一步解答大脑为何运行得如此之快,这项研究可能改变神经科学的研究方式。







关于这项研究及“H01”人脑成像数据集,相信已经有了很多详尽的解析。研究人员从一名难治性癫痫患者的大脑皮层颞叶获取了手术样本,用重金属对1mm3体积的组织进行了染色,使用自动化磁带收集超微切片机将组织制作成约5300张~30nm的切片,在高速多光束平行扫描电子显微镜下以4nm的分辨率对大脑组织进行成像。

不得不说,高质量人脑组织的获取和超高分辨率成像技术是实现后续连接组学研究的关键之一。大多数活检对人类大脑结构研究几乎没有价值,而来自动物模型和器官培养的数据则无法进一步支持对人类大脑功能的探索,脑库的建立和应用,以及相关影像数据库的构建将为人类大脑结构和功能的研究提供最有力的支持。

(数据集中的神经元以及兴奋性(绿色)和抑制性(红色)连接示意图。图片来源:谷歌人工智能官网)

获取了2.25亿张二维图像后,研究人员使用计算方法绘制了5万个细胞、数亿个神经突和1.3亿个突触连接的三维结构。尽管拆分、拼接和对齐等错误可能导致自动分割不完整,但数据总体质量都很好,通过使用数千谷歌云TPU、多尺度的flood-fillingNetwork(FNN)pipeline将每个单独细胞进行3D分割,使用其他的机器学习语言来识别和描述单个细胞3D片段的不同成分(例如轴突、树突或细胞体),并识别其他目标结构,例如髓鞘和血管等。在自动重建完成后,进一步通过人工校对,对数据中104个细胞进行了核实,最终形成这一覆盖约1mm3皮质组织,包含数万神经元、1.3亿个带注释的突触、104个校对细胞以及许多其他亚细胞结构注释的数据集。

从这一数据集中反映出了许多有趣的皮层特征。胶质细胞与神经元的数量之比为2:1,少突胶质细胞是其中最常见的细胞类型。神经元的E:I平衡为69:31,兴奋性突触与抑制性突触的数量同样为69:31。锥体神经元突触的E:I值明显高于抑制性中间神经元等。


此外,研究人员还发现深层的兴奋性细胞类型可以根据结构和连接性的不同分为不同的亚群。在第6层(部分在第5层)的锥体神经元中就存在这样两类形状不同,呈镜像结构的亚群,且他们的分布也不均匀,往往呈聚集、交错分布,提示它们在功能上可能的有所不同。


在神经元的靶向连接上,在每个神经元上可能建立数千个弱连接,并存在罕见的高强度轴突输入连接,它们与靶神经元建立了多突触联系(可多达20个突触)。研究人员分析表明,这些强大的输入是特定的,并允许少量轴突在它们对应的部分突触后结构的神经活动中发挥重要的作用。

连接组学的中心原则是能够捕捉大小两种尺度:以足够涵盖神经回路的体积重建单个突触连接(Lichtman,Jeff W., and Winfried Denk. 2011. “The Big and the Small:Challenges of Imaging the Brain’s Circuits.” Science 334 (6056):618–23.)。此项连接组学研究除了最佳的组织样本获取,还得益于多光束扫描电子显微镜快速成像和人工智能对图像处理分析的发展,使其能够在纳米级分辨率下探索人类大脑皮层的结构和皮质内连接,获取超过PB级数字图像数据,为人们一窥人类大脑皮质中众多神经元之间突触关系的巨大复杂性。


长期以来,人类神经科学的研究采用通过动物模型这样间接的方式来分析和解决问题,并认为在人类身上不可能实现类似的研究。然而,如果能够在技术上克服人类样本获取和分析的障碍,进行动物实验中同样的分析是否更有意义呢?尤其是患有脑部疾病的人类样本,是否能够提供更多关于疾病发生发展的有益信息?这项工作为研究人类大脑提供了一种新的资源,改进并扩展了连接组学的基础技术,用千万亿级数据支持在人类中进行精细的连接组学研究是了解人脑的可行途径。


‍‍尽管这1mm3的样本只是整个人类大脑容量的百万分之一,未来的扩展研究仍存在巨大的技术挑战,但我们已经迈出了第一步,相信完整的“人脑地图”就在不远的将来!‍



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