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脑膜瘤术后复发的基因表达特征和风险评估

2021-06-07 高谋 徐涛 王知秋

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大多数脑膜瘤生长缓慢,但WHO Ⅱ级和Ⅲ级脑膜瘤,甚至部分Ⅰ级仍容易复发。



































































































































美国旧金山市加利福尼亚大学神经外科及放射肿瘤科的David R. Raleigh等通过分析脑膜瘤预后基因表达,明确与术后复发相关的基因;结果报道于2020年12月《Neurosurgery》杂志。


——摘自文章章节



【Ref: Chen WC, et al. Neurosurgery. 2020 Dec 15;88(1):202-210. doi: 10.1093/neuros/nyaa355.】


研究背景




大多数脑膜瘤生长缓慢,但WHO Ⅱ级和Ⅲ级脑膜瘤,甚至部分Ⅰ级仍容易复发。因此有必要确定脑膜瘤术后复发风险指标,便于风险分层和指导术后监测和辅助治疗。美国旧金山市加利福尼亚大学神经外科及放射肿瘤科的David R. Raleigh等通过分析脑膜瘤预后基因表达,明确与术后复发相关的基因;结果报道于2020年12月《Neurosurgery》杂志。


研究方法



该研究采用靶向基因表达分析,在96例脑膜瘤研究组与56例脑膜瘤独立验证组中筛查脑膜瘤术后复发的基因(表1)。并应用生信分析进一步明确复发基因和制定0至1之间的风险评分。


表1. 研究组与验证组脑膜瘤基因表达特征


研究结果



研究发现,脑膜瘤术后复发的36个基因与脑膜瘤临床预后不良相关,达到曲线下面积0.86。基因表达特征风险评分与WHO分级相比,在局部无复发(local freedom from recurrence,LFFR)(log-rank test,p<0.001﹕P=0.09)、失败时间(shorter time to failure,TTF)(F-test,p<0.0001)和总体生存率OS(p<0.0001﹕P=0.07)等方面的分层能力更优。调整临床协变量后,该基因风险评分与LFFR更差(RR=1.56;95% CI,1.30-1.90)和OS(RR=1.32;95% CI,1.07-1.64)独立相关。在独立验证组中,基因表达风险评分与TTF较短(F-test,p=0.002)相关;与WHO分级相比,该评分在判断OS(p=0.003﹕p=0.10)方面更优。多因素分析显示,该风险评分与OS更差(RR=1.86;95% CI,1.19-2.88)显著相关(图1、2)。


图1. 临床侵袭性脑膜瘤的靶向基因表达分析与预后相关基因的表达特征。A.使用PAM发现,预后基因具有区分高危(红色集群)和低危(蓝色集群)(log-rank检验,p<0.0001)患者的能力。B.来自A的预后基因簇的基因富集分析发现,与细胞周期(橙色簇)及与细胞信号转导和细胞外基质相互作用(浅蓝色和灰色簇)相关的基因簇。C.右上方为免疫组化(IHC)典型图像(20倍)显示,TMEM30B高表达;左上方图像显示TMEM30B低/无表达。相类似,左下方图像显示SFRP4低表达和右下方SFRP4高表达。TMEM30B低表达(15/96,16%)与LFFR较差相关,SFRP4高表达(46/94,49%)与LFFR较差显著相关。D.使用弹性网络回归分析,在每例肿瘤样品中产生0和1之间的基因特征风险评分(精度0.80,AUC 0.86),该评分与肿瘤分级以及TTF更短相关(基因风险,TTF﹕log,F-test,p<0.0001)。脑膜瘤基因评分大于0.5者基本在切除后2年内复发。E.基因风险评分在LFFR(log-rank测试,p<0.001﹕p=0.09)和OS(log-rank测试,p<0.0001﹕p=0.07)分层方面优于WHO分级。F.在调整年龄、性别、切除程度和等级后,使用多元COX回归分析发现,基因风险评分与肿瘤复发(风险评分增加,RR=1.56/0.1;95% CI,1.30-1.90)和死亡(风险评分增加,RR=1.32/0.1;95% CI,1.07-1.64)独立相关。


图2. 在独立数据库中验证预后基因表达特征风险评分。A.在外部机构的独立验证数据库上,计算脑膜瘤基因表达特征风险评分。基因表达特征风险评分与WHO分级和复发TTF更快(GS风险,TTF﹕log,F-test,p=0.002)相关。B.基因风险评分与LFFR较差(log-rank测试,p=0.0004)显著相关,与WHO分级相比,有利于按OS(log-rank测试,p=0.003﹕p=0.10)进行病例分层。C.调整WHO分级后的COX回归分析,显示基因风险评分与死亡率的风险评分增加(RR=1.86/0.1;95% CI,1.19-2.88)显著相关。


结论



该研究表明,依据脑膜瘤靶向基因表达分析,预后基因表达特征和风险评估在LFFR和OS病例分层方面比WHO分级更优,有助于筛查脑膜瘤术后复发的高危患者,并指导其术后监测或辅助治疗。


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