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宫剑教授病例分享(二十九):再谈儿童胶质母细胞瘤一定要积极手术治疗

2021-06-08 北京天坛医院小儿神经外科

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胶质母细胞瘤(GBM)儿童少见,仅占儿童颅内肿瘤的3%,平均发病年龄8.8-13.3岁,男性患儿发病率高于女性,约30-50%位于大脑半球。

2020年10月接诊一例江西11岁男性患儿(146cm,32.5kg),主诉:偶然发现颅内占位1年余,间断性头痛半月余。1年前患儿外伤后行头部CT检查偶然发现颅内占位,由于无症状,家长决定保守观察。半月前患儿出现间断头痛,以眶部、颞部为主,进行性加重,伴呕吐及右侧肢体无力,当地医院检查发现颅内病变较前明显增大,遂来我院就诊,门诊复查头颅CT/MR示:左三角区占位,胶质瘤?胚胎性肿瘤?


图1 术前头颅CT:左侧脑室旁顶枕叶占位,混杂密度,内含囊性变及钙化影;MRI显示:左侧脑室三角区及室旁可见团块状占位,混杂信号,其内可见囊变,小片状短T1短T2信号,边界尚清,大小约40x35x41mm,周围可见片状水肿信号,显著不均匀强化.


完善术前检查,于2020年10月16日在全麻下行左侧三角区入路肿瘤切除术。神经导航及超声引导下,于皮层下2.5cm暴露肿瘤,主体位于脑实质,侵入左侧脑室三角区,色灰红、质软、烂鱼肉样、内含囊腔及黄色囊液,血供极其丰富,瘤周水肿明显带,大小约3.5X4X5cm,沿水肿带边界扩大切除,左侧脑室开放,手术顺利,肿瘤镜下全切,术中出血约200ml,输入异体红细胞200ml。术后恢复好,未见新增神经系统阳性体征。术后一周病理回报:上皮样胶质母细胞瘤(WHOIV级)。免疫组化:GFAP(脑组织+),Olig-2(脑组织+),Syn(脑组织+),MAP2(脑组织+),NeuN(散在+),Ki-67(约30-70%),BRAFV600E(+),EMA(部分+),INI-1(+),BRG-1(+),SMA(血管+),S100(局灶+),CK(-),MelanA(-),Myogenin(-),MyoD1(-),CD68(+),溶菌酶(-)。基因检测:检出TERT启动子突变、BRAFp.V600E突变及CDKN2A缺失。患儿术后恢复好,术后2周顺利出院,继续同步放化疗。


图2 术后CT/MR显示肿瘤切除满意


治疗体会


胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)属于WHOIV级,高度恶性,是最常见的恶性原发性脑肿瘤,占所有胶质瘤的57%及所有中枢神经系统原发恶性肿瘤的48%,好发于成人,中位诊断年龄为65岁,好发于75-84岁的老年患者15,即便通过各种手段积极治疗,无进展生存期仅为3.2个月,生存时间仅为13.6个月6,7,总体预后极差。


胶质母细胞瘤(GBM)儿童少见,仅占儿童颅内肿瘤的3%1,平均发病年龄8.8-13.3岁13-14,男性患儿发病率高于女性2,约30-50%位于大脑半球3。儿童GBM临床表现没有特异性,多为高颅压症状,包括头痛、恶心、呕吐,其次可表现为癫痫或神经功能障碍4。据文献报道,儿童GBM的预后明显好于成人,无进展生存期可达12个月,总体生存时间可达43个月5,均达到了成人4倍以上的存活时间。


GBM组织病理特点是细胞排列密集的多形性肿瘤,有核分裂活性,有微血管增生和/或坏死。明确GBM的分子特征对准确诊断、判断预后和治疗至关重要。样本的病理学评估应尽量包括IDH突变检测,1p/19q联合缺失检测、O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)启动子甲基化状态检测等。样本的基因检测通常包括筛查最常见的癌症基因,最终为靶向治疗提供机会。


根据IDH突变的状态,GBM可分为3个分子亚型:IDH野生型,IDH突变型和NOS型。其中IDH野生型GBM占比约90%,常无可识别的前体病变,坏死广泛,包含三种组织学分类:巨细胞GBM,胶质肉瘤和上皮样GBM,预后差;而IDH突变型GBM占比约10%,常由WHOII级的弥漫性星形细胞瘤或WHOIII级的间变性星形细胞瘤转化而来,坏死较局限,预后相对较好15。但无论分子亚型如何,GBM在组织学上都属于WHOIV级的高级别胶质瘤。从分子标记物的角度,IDH野生型GBM常可检出TERT启动子突变、EGFR扩增、PTEN缺失、MGMT启动子甲基化、BRAFV600E突变等;而IDH突变型GBM常可检出IDH1/2突变、TP53突变、ATRX突变、PDGFRA扩增等15,这些分子标记物均与肿瘤特性和(或)预后相关。


尽管目前关于GBM的研究已逐渐深入,但儿童GBM的分子标记物特性仍未形成统一认识。虽然儿童和成人GBM有相似的组织学病理表现和相似的临床结果,但现在越来越明确的是,这两类肿瘤在分子水平上是不同的实体,具有不同的基因组和表观遗传学特性。例如,儿童GBM鲜有检出IDH-1/2突变者8,10,这类突变更多见于成人约90%的继发性GBM中,且提示预后良好;BRAFV600E突变多见于儿童GBM,超过50%的上皮样GBM可检出BRAFV600E突变,而在成人GBM中相对少见9;在H3F3A(编码组蛋白变异H3.3)和H3.1基因中发现的反复发生的体细胞突变现象常见于儿童,但少见于成人;成人原发性GBM的分子改变(如EGFR扩增、CDKN2A/B纯合缺失、PTEN突变)在儿童患者中非常罕见。另外,在IDH野生型的GBM患儿中发现,根据其甲基化芯片结果可将此类患儿分为3类,第一类中50%表现为MYCN扩增,此类患儿预后最差,中位生存期仅14个月;第二类中33%表现为PDGFRE扩增,中位生存期21个月;第三类中50%表现为EGFR扩增,中位生存期约44个月,这些甲基化表型与成人GBM明显不同16


德国癌症中心2015年在对202例儿童GBM肿瘤标本全基因组DNA甲基化的研究中发现,约20%的儿童GBM可表现出类似于低级别胶质瘤或多形性黄色星形细胞瘤(PXA,WHOII级)的甲基化特征,这类儿童GBM常检出BRAFV600E突变和9p21(CDKN2A)纯合缺失,表现出相对较好的预后10。由于研究队列规模较小和/或治疗方式存在差异,导致对儿童GBM突变、基因表达模式和拷贝数变异的预后价值的研究往往是不一致甚至是矛盾的,因此亦有研究认为BRAFV600E突变者预后不佳。针对存在此类突变的GBM患儿,有研究表明BRAF/MEK抑制剂维罗非尼具有一定的治疗效果9


儿童GBM尚无共识的治疗方案,手术尽量全切配合术后放化疗是目前临床一线治疗方式11,15-17。多项研究表明,手术切除程度是决定GBM患儿生存期的独立相关因素,肿瘤全切除组患儿生存期明显长于部分切除或活检患儿4.12。因此,我们认为在保证生命安全的前提下,应尽最大程度切除肿瘤,为后续治疗打好基础,以期达到最佳治疗效果。根据美国国家癌症数据库的分析结果,关于儿童GBM的治疗,在尽可能最大化安全切除肿瘤的基础上,对于3岁以上儿童应常规放疗,对于3岁以下的婴幼儿应延迟放疗,通常先进行化疗以推迟放疗时间17


本例患儿根据免疫组化及基因检测结果诊断为:IDH野生型、BRAFV600E突变上皮样GBM(WHOIV级),成人中位生存期约10-12个月,儿童尚无明确报道,手术全切后,应积极后续治疗。


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