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治疗缺血性脑卒中的新思路

2021-05-31 史利根 张建民

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建立有利于组织修复的免疫环境是缺血性脑卒中后神经功能恢复的重要基础。

浙江大学医学院附属第二医院张建民教授两名学生在国外联合培养期间完成的调节性T细胞通过调控小胶质细胞发挥促进缺血性脑卒中后白质修复课题,研究结果发表于2021年5月的《Immunity》杂志。


——摘自文章章节


Ref: Ligen S, et al. Immunity. 2021 May 12. doi:10.1016/j.immuni.2021.04.022. [Online ahead of print].


研究背景




近年来,学者们关注到外周免疫细胞在缺血性脑卒中后神经修复和再生过程中发挥关键作用。建立有利于组织修复的免疫环境是缺血性脑卒中后神经功能恢复的重要基础。张建民教授的两位学生史利根孙泽宇博士在国外联合培养期间,经过多年的摸索与深入研究,发现Treg细胞在缺血性脑卒中后白质修复中的重要作用及其机制。研究结果发表于2021年5月的《Immunity》杂志。


研究方法



本研究采用了多种研究方法,包括单细胞RNA测序、普通RNA测序、流式检测及分选、小动物高场强DTI扫描、透射电镜、电生理检测、免疫荧光染色、Imaris图像重建、体外脑片细胞共培养以及小动物行为学检测等技术手段。此外,本研究采用了Cx3cr1cre/ER、Foxp3DTR/GFP、Itgb1flox/fox、Rag1-/-、Spp1-/-、Cx3cr1CreER+/-Itgb1f/f以及PLX5622敲除小胶质细胞等多种转基因和工具小鼠。为了探究细胞间相互作用关系,开发了基于转录组学测序数据的分析工具。


研究结果



首先,研究者利用单细胞RNA测序技术观察缺血性脑卒中后脑内免疫微环境。发现在缺血性脑卒中发生后14天,适应性免疫细胞数量增多,特别是αβT细胞的数量显著增加。随后,通过一系列研究鉴定出Treg细胞具有促进缺血性脑卒中后白质修复的作用。


进一步研究发现,Treg细胞并不是通过常规的抑制T细胞免疫炎症发挥作用,而是通过调控小胶质细胞发挥促进少突胶质前体细胞分化为少突胶质细胞,从而加速缺血性脑卒中后白质修复。


为了进一步探究Treg细胞调控小胶质细胞的机制,研究者开发了细胞间相互作用分析工具。而后利用该工具对脑内Treg细胞和体外小胶质细胞的转录组测序数据进行分析,筛选出Spp1(编码OPN蛋白)和Itgb1可能是潜在的分子机制。随后,采用团队自行培育的条件性敲除小鼠进行实验证实OPN-Itgb1通路是Treg细胞调控小胶质细胞的主要分子机制。


最后,研究者发现IL2/IL2Ab复合物能够内源性增加Treg细胞数量,从而促进缺血性脑卒中后白质修复。


结论



该研究系统地阐述了Treg细胞在缺血性脑卒中后对白质修复的促进作用及其机制,为缺血性脑卒中的免疫治疗研究提供了新的思路。此外,本研究使用的IL2/IL2Ab具有较好的临床转化价值,可能成为治疗缺血性脑卒中的潜在药物。


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