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抑制PRMT5可干扰胶质母细胞瘤的核酸剪接和干性维持

2021-05-28 王传伟 宫杰 徐涛

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胶质母细胞瘤干细胞(GSCs)的重要特征是维持肿瘤快速扩增。

加拿大多伦多大学儿童医院的Patty Sachamitr等报道靶向抑制PRMT5可以干扰胶质母细胞瘤的核酸剪接和维持干细胞特性。文章发表在2021年2月的《Nature Communications》在线。


——摘自文章章节


【Ref: Sachamitr P, et al. Nat Commun. 2021 Feb 12;12(1):979. doi: 10.1038/s41467-021-21204-5.】


研究背景




胶质母细胞瘤干细胞(GSCs)的重要特征是维持肿瘤快速扩增。近年来的研究发现,蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT5)参与调控包括p53等在内的多个分子,在维持肿瘤干细胞特性中起重要作用。PRMT5的表达与胶质瘤病理级别、生存期密切相关。加拿大多伦多大学儿童医院的Patty Sachamitr等报道靶向抑制PRMT5可以干扰胶质母细胞瘤(GBM)的核酸剪接和维持干细胞特性。文章发表在2021年2月的《Nature Communications》在线。


研究方法



作者收集一组临床胶质母细胞瘤标本,通过体外培育分离得到GBM干细胞。使用PRMT5抑制剂GSK591和LLY-283处理GSC,发现胶质母细胞瘤干细胞和原代GBM细胞的增殖和成球能力均被抑制。研究者对来源于46例患者的GSC细胞系进行剂量-反应分析,以及利用活细胞成像平台监测一段时间内的细胞融合情况。
 
为评估PRMT5是否有可能作为GBM的治疗靶点,研究者进一步探索LLY-283透过血脑屏障的能力。使用25mg/kg、50mg/kg和100mg/kg的LLY-283给小鼠灌胃,24h后收集血浆和脑标本。给予100mg/kg的 LLY-283,在24h后,检测到血浆中LLY-283浓度为159nM,脑内LLY-283浓度为269nM,表明该药物在血浆中的清除速度比脑内快。给予50mg/kg的LLY-283时,其脑内浓度为119nM,已经超过抑制肿瘤生长的IC90值,而血浆中LLY-283的浓度与给与100mg/kg时明显降低;因此,50mg/kg是未来进行体内研究的合理剂量。


研究结果



研究者进一步设定每周给药3天、休息4天的实验方案,在治疗原位GBM异种移植的小鼠时,发现治疗组的中位生存期为37天,对照组为30天(p=0.0046);肿瘤HE染色的病理学检测发现,LLY-283治疗的小鼠肿瘤细胞密集区域明显减少,瘤内PRMT5的标记物表达也明显下降。实验结果提示,针对PRMT5的靶向干预,可以透过血脑屏障和显著延长原位GBM异种移植小鼠的存活时间。


结论



作者认为,PRMT5抑制剂或许可能代替替莫唑胺,成为胶质母细胞瘤的手术切除和放疗的辅助治疗方案,改善患者的预后。


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