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侵袭性脑膜瘤基因组分型特征

2021-05-07 任豪磊

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在过去的10年里,我们对脑膜瘤分子生物学的了解有了很大的提高。



















































































































































































































































前言




脑膜瘤是最常见的颅内肿瘤,占所有神经系统肿瘤的37.6%[1],其中约80%的脑膜瘤生长缓慢,预后较好,临床上表现为良性行为,然而仍有20%左右的脑膜瘤表现出侵袭性,包括WHO II/III级脑膜瘤及一些进展性脑膜瘤。侵袭性脑膜瘤患者在接受手术和放射治疗后,仍常出现肿瘤进展,表现为侵袭性地再生长或恶变,从而导致高复发率和死亡率。侵袭性脑膜瘤的临床异质性大,有些脑膜瘤原发是I级,后出现复发和恶变,有些肿瘤最初病变即为高级别脑膜瘤。长期以来,研究人员一直在寻找脑膜瘤复发和恶变的有效预测指标,以指导放射或根治性手术等强化治疗的实施并确定适合靶向治疗的基因组亚群。近期有研究发现侵袭性脑膜瘤可根据其分子突变与NF2基因的关系分为3个截然不同的亚型,并对其临床治疗有一定的指导意义。本篇文章将主要为大家介绍一种侵袭性脑膜瘤的基因组分型方案。


01

脑膜瘤的基因组突变

在过去的10年里,我们对脑膜瘤分子生物学的了解有了很大的提高。Brastianos, et al. [2]在2013年通过对脑膜瘤进行基因测序研究,确认了AKT1、SMO、TRAF7和KLF4基因突变在颅底和I级脑膜瘤中的频发特征。在后续的研究中,大量的有关脑膜瘤的基因测序研究开始开展,与I级脑膜瘤相关的高频基因突变不断被揭露[3](图1)。然而在高级别脑膜瘤中,其基因组研究报告表现为高异质性突变谱,主要包括TERT启动子突变和重排,BAP1、PBRM1、ARID1A、CDKN2A/C、SMARCE1的失活突变以及DMD局部突变[4-6],虽然在一些亚型中发现了频繁突变的分子,例如透明细胞脑膜瘤中的SMARCE1[7],横纹肌样脑膜瘤和乳头状脑膜瘤中的BAP1和PBRM1[8,9];但从高级别脑膜瘤整体来看,并未发现高频突变的某一基因,而且大多数高级别脑膜瘤的基因组研究在判断肿瘤复发相关基因和不同的高级别脑膜瘤分子亚类方面的能力不足。


图1. WHO I-III脑膜瘤病理分型与遗传学背景。(引自图Bi W L, Abedalthagafi M, Horowitz P, et al. Genomic landscape of intracranial meningiomas[J]. Journal of neurosurgery, 2016, 125(3): 525-535.)

02

侵袭性脑膜瘤的基因组分型

Williams, et al. [10]通过对850例侵袭性脑膜瘤患者的基因组图谱进行临床特征与基因突变相互作用的研究将侵袭性脑膜瘤分为三个不同的亚型,分别为NF2相关亚型、NF2未知亚型和NF2无关亚型。其中NF2相关亚型是最常见的含有NF2突变的肿瘤,与男性患者显著相关,并且常常含有额外的CDKN2A/B突变、染色质调节基因ARID1A和KDM6A突变;NF2未知亚型具有TERT启动子(TERTp)或TP53突变,NF2基因状态可为突变型或野生型,且与性别无关;而NF2无关亚型是指缺乏NF2突变的脑膜瘤患者。


图2.  侵袭性脑膜瘤的基因组分析及特征。(引自Williams, E. A. et al. Distinct genomic subclasses of high-grade/progressive meningiomas: NF2-associated, NF2-exclusive, and NF2-agnostic. Acta Neuropathol Commun 8, 171, doi:10.1186/s40478-020-01040-2 (2020))

03

NF2相关型侵袭脑膜瘤

NF2相关亚型在侵袭性脑膜瘤中最为常见,该亚型以男性患者居多[10],肿瘤中常包括CDKN2A/B、KDM6A、ARID1A、PTEN、FBXW7和SUFU基因突变[11-13]。从临床上来看,在NF2突变的高级别/进展性脑膜瘤中约20%的肿瘤细胞内细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制因子途径的编码调节基因发生了改变,这种频繁的基因组改变表明该亚型脑膜瘤有机会在基因组指导的临床试验中测试CDK4/CDK6抑制剂[10]。既往研究表明肿瘤抑制基因和染色质调节因子KDM6A在脑膜瘤中发生频率较低[2],然而在NF2突变的侵袭性脑膜瘤中,该基因突变得更为频繁。H3K27me3表达升高和多梳抑制复合体(PRC2)的超甲基化表型也是NF2相关型侵袭性脑膜瘤的特征之一[14,15]。由于KDM6A位于X染色体上,当KDM6A突变时,X染色体的失活对PRC2有拮抗作用并促进H3K27去甲基化,这也可能部分解释了KDM6A失活后NF2相关型侵袭脑膜瘤中的PRC2活性上调[16,17]

04

NF2未知型侵袭性脑膜瘤

在NF2未知亚型的侵袭性脑膜瘤中,既含有NF2突变型肿瘤,也含有野生型肿瘤,且该突变与性别无关。在该亚型脑膜瘤中还存在TERTp/ TP53的高频突变。在先前的研究中,TERTp突变较为罕见,然而由于肿瘤内的异质性、TERT基因重排以及TERTp突变可能在肿瘤进展过程晚期出现等原因,TERTp突变在高级别脑膜瘤中的频率很可能被低估[6,13,18]。在该基因组亚型中,还发现了一个相对较大的含有TP53突变的高级别脑膜瘤子集,这种基因改变以前也很少在脑膜瘤或脑膜瘤进展过程中被描述[19,20]。该基因组亚型脑膜瘤一般预后较差,且肿瘤对靶向药物的敏感度较低,因此一些研究也建议将这些脑膜瘤命名为IV级脑膜瘤。

05

NF2无关型侵袭性脑膜瘤

NF2无关型脑膜瘤患者相对前两型较少,且至少包含三个亚组。第一个亚群的特征是BAP1/PBRM1突变,其中肿瘤抑制基因BAP1的失活与具有横纹肌样组织形态的侵袭性脑膜瘤有关,并与较短的无进展生存期有关[9]。而且有研究证实在具有乳头状组织学特征的脑膜瘤中具有频繁PBRM1突变[8]。另外,BAP1和PBRM1失活也可以同时在肿瘤中发生,这些肿瘤表现为混合组织学模式。除了KDM6A、BAP1和FBXW7外,SWI/SNF复合体基因PBRM1和ARID1A的频繁突变表明,染色质重塑失调可能是所有较高级别脑膜瘤的共同特征[17]。第二个亚组包括具有AKT1、SMO或PIK3CA突变的颅底脑膜瘤亚群,且主要是I级脑膜瘤[21]。虽然该亚组脑膜瘤是I级脑膜瘤,但其也具有高侵袭性特征,这在一定程度上可能与这些肿瘤的解剖位置有关,同时也表明WHO分级并不是判断侵袭性行为的唯一指标。第三个亚组是驱动因素未知的脑膜瘤,包括缺乏NF2、TERTp、TP53、BAP1、PBRM1、AKT1、SMO和PIK3CA突变的异质分子突变脑膜瘤,该亚组脑膜瘤中包含较多得到22号染色单体脑膜瘤[10],这可能与实验检测方法相关,具体结论尚需进一步的大规模基因组分析来证实。在该基因组亚型中,并没有频繁的临床靶向基因重排,这也表明该亚型脑膜瘤可能并不适用于针对融合癌基因的靶向治疗药物(如NTRK、ALK等)。


结语!

高级别/进展型脑膜瘤的高侵袭性导致其预后相对于I级脑膜瘤较差,而且侵袭性脑膜瘤常面临着手术难以切除,术后辅助治疗手段单一,且缺乏有效化疗及分子靶向药物等困难,因此新的针对侵袭性脑膜瘤的治疗手段迫在眉睫。类似于胶质瘤、髓母细胞瘤等其他类型神经系统肿瘤,根据其基因组特征对侵袭性脑膜瘤进行分级可能对其临床试验设计产生重大的影响,并可以用来指导侵袭性脑膜瘤的治疗干预,而本文介绍的基因组分型方法可作为侵袭性脑膜瘤从组织学分型向分子分型的过渡对脑膜瘤的基础与临床研究产生一定的帮助。





参考文献




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10 Williams, E. A. et al. Distinct genomic subclasses of high-grade/progressive meningiomas: NF2-associated, NF2-exclusive, and NF2-agnostic. Acta Neuropathol Commun 8, 171, doi:10.1186/s40478-020-01040-2 (2020).
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作者简介

任豪磊

复旦大学附属华山医院脑膜瘤团队,导师宫晔教授,研究方向复发和恶变脑膜瘤的分子作用机制。




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