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【中国声音】陆军军医大学新桥医院神经外科刘仕勇教授团队揭示雌激素受体β对女性癫痫的保护机制

2021-05-03 范晓棠 刘仕勇

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近日,陆军军医大学范晓棠教授、刘仕勇教授和休斯顿大学Jan-Ake Gustafsson教授报道了雌激素受体β敲除导致了海马CA1区突触的兴奋性和抑制性失衡,进而诱导了女性癫痫的发生。


癫痫是第二大常见神经系统疾病,在全世界影响着超过5000万的人口。女性癫痫的发生受到女性生理周期中雌激素浓度的影响,随着雌激素浓度及雌激素浓度与孕激素浓度比值的增加,女性患者的癫痫发作频率及剧烈程度加重。因此,女性癫痫患者需要独特的治疗和管理方式,对女性癫痫患者的治疗是临床上亟待解决的问题。近日,陆军军医大学范晓棠教授、刘仕勇教授和休斯顿大学Jan-Ake Gustafsson教授在生物医学1区杂志《Theranostics》(2019 IF:8.579)上发表论著,报道了雌激素受体β敲除导致了海马CA1区突触的兴奋性和抑制性失衡,进而诱导了女性癫痫的发生。为女性癫痫发生提供了新的机制,对女性癫痫患者的临床治疗提供了新的思路。


此项研究首次报道了雌激素受体β(Estrogen receptor β,ERβ)在女性癫痫患者和雌性癫痫小鼠皮层和海马中的表达降低。研究人员进一步构建了ERβ敲除的动物模型,发现ERβ敲除降低了雌性小鼠癫痫发作的阈值,提高了癫痫发作的严重程度,并且加重了癫痫导致的脑组织病理学改变。揭示了ERβ在女性癫痫中的保护作用。


突触的兴奋性和抑制性失衡是导致癫痫发生最重要的机制。研究人员通过1H MRS、免疫组织化学和蛋白免疫印迹等方法,揭示了ERβ敲除导致了雌性癫痫小鼠海马CA1区突触的兴奋性、抑制性失衡。此外,采用RNA-Sequence测序发现ERβ敲除下调了海马CA1区谷氨酰胺连接酶(Glutamine ligase,GLUL)的表达,从而打破了雌性小鼠突触的兴奋性抑制性平衡,导致了癫痫的发生。进一步的研究结果表明ERβ激动剂WAY-200070有效的降低了癫痫发作的剧烈程度,缓解了雌性癫痫小鼠CA1区降低的GLUL表达量。



该研究揭示了ERβ的低表达增加了女性患者癫痫发作的易感性,加重了CA1区突触兴奋性和抑制性之间的失衡。ERβ的激活可减轻癫痫的活动,缓解GLUL表达的降低。研究结果为临床女性癫痫患者的治疗提供了新的靶点和策略。


陆军军医大学范晓棠教授、刘仕勇教授和休斯顿大学Jan-Ake Gustafsson教授为本文章的共同通讯作者,硕士生王中科为本文章的第一作者。


参考文献


Wang Z, Xie R, Yang X, Yin H, Li X, Liu T, Ma Y, Gao J, Zang Z, Ruan R, Li Y, Huang K, Chen Q, Shen K, Lv S, Zhang C, Yang H, Warner M, Gustafsson JA, Liu S, Fan X. Female mice lacking ERβ display excitatory/inhibitory synaptic imbalance to drive the pathogenesis of temporal lobe epilepsy. Theranostics 2021; 11(12):6074-6089. 


刘仕勇 教授

陆军军医大学新桥医院神经外科

全国三级综合癫痫中心

中国人民解放军癫痫诊治中心

主任医师,博士生导师。现担任中国抗癫痫协会理事、CAAE结节性硬化专委会副组长。


主要从事难治性癫痫的基础和临床研究,尤其擅长儿童难治性癫痫的外科治疗,在婴儿痉挛症、LG综合征、结节性硬化等儿童难治性癫痫的术前评估和外科手术以及立体脑电图等方面进行了探索,临床研究成果获得军队医疗成果一等奖、四川省科技进步一等奖和重庆市科技进步一等奖。主持国家自然科学基金多项,在Brain、JAMA Pediatrics、Annals of Neurology、Theranostics、Brain Behavior and Immunity、Brain Pathology等杂志发表论文50余篇。担任Nature旗下BMC Neurology杂志和中华神经医学等杂志编委。


欢迎从事脑科学及癫痫基础和临床研究的同道加入或与刘仕勇教授团队合作,联系邮箱:liushi24252016@163.com。


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