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诺华ACRO之声|肢端肥大症文献速递与专家点评(第7期)

2021-04-29 诺华ACRO之声

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第七期“诺华ACRO之声|肢端肥大症文献速递与专家点评”,我们邀请了复旦大学附属华山医院叶红英教授,四川大学华西医院姜曙教授分别对其中两篇文献进行深度点评分析,欢迎大家阅读交流!































































































































第七期“诺华ACRO之声|肢端肥大症文献速递与专家点评”,精选了肢端肥大症领域近期发表的6篇文献,内容包括:华山医院金垂体团队发表的术前短期使用生长抑素类似物(SSA)治疗肢端肥大症的疗效和意义的研究;中山大学附属第一医院王海军教授团队发表的肢端肥大症患者术后生化缓解的预测因素的研究;复发性垂体瘤手术介入的时机,以及术后的综合治疗;肢端肥大症患者SSTR1-5和e-cadherin的表达对肿瘤亚型的预测,以及SSA治疗垂体生长激素腺瘤疗效的提示作用;Knosp分级和改良Knosp分级对垂体瘤中海绵窦侵袭的诊断价值;侵袭性垂体生长激素腺瘤的综合管理。本期点评邀请了复旦大学附属华山医院叶红英教授,四川大学华西医院姜曙教授分别对其中两篇文献进行深度点评分析,欢迎大家阅读交流!



1

第一代生长抑素类似物短期术前治疗肢端肥大症的疗效和预测因子:一项单中心237例病例的研究

Growth Horm IGF Res. 2020 Dec; 55:101354. doi: 10.1016/j.ghir.2020.101354.

IF=1.618


《Growth Horm IGF Res》杂志上由华山医院金垂体团队发表的此项研究,招募了237例新确诊、术前接受三个月SSA治疗的肢端肥大症患者。收集所有患者临床资料,评估激素水平和肿瘤大小等对SSA治疗的应答。分析临床信息和病理变量之间的相关性。结果发现术前使用3个月SSA治疗后,51例(21.5%)患者出现生化应答,其中IGF-1水平下降≥50%,126例(53.2%)患者的肿瘤缩小至少20%。生化应答与较小的肿瘤最大直径(MTD)和年龄较大相关(OR,0.448;P=0.003;OR,1.050;P=0.001)。肿瘤大小应答与较小的MTD相关(OR,0.435;P<0.001)。MTD<2cm和年龄≥49岁是生化应答的共同预测因子(PPV,54.5%;NPV,86.0%;P<0.001),MTD≤2.2cm是肿瘤大小应答的预测因子(PPV,67.1%;NPV,67.0%;P<0.001)。与MTD<2cm的患者相比,MTD≥2.2cm的患者患稀疏颗粒型(SG)腺瘤的比例较高(62.1% vs. 31.3%,P=0.005)。此外,与≥49岁的患者相比,<49岁的患者患SG腺瘤的百分比更高(31.0%和48.1%,P=0.089)。综上所述,基线MTD和年龄与不同颗粒型的腺瘤相关,可作为术前SSA治疗肢端肥大症的简单预测因子。50岁以上且肿瘤直径<2cm的患者对SSA短期术前治疗应答的可能性更大。


表. 队列中有生化应答和无生化应答患者特征的比较(N=237)


表. 队列中有肿瘤大小应答和无肿瘤大小应答患者特征的比较(N=237)




叶红英教授点评


同一药物对同一疾病不同个体的疗效和安全性差异普遍存在。不同疾病/不同药物的疗效和安全性差异大小和机制各不同。所有可预测药物疗效或安全性的方法均助力临床精准用药。SSA是治疗肢端肥大症的首选药物,分析寻找SSA治疗疗效的预测因子,将帮助临床合理和精准使用。目前有众多关于SSA治疗疗效的预测因子,如稀疏颗粒型疗效差于致密颗粒型。如何在术前缺乏病理的情况下预测其疗效,对部分手术难以全切达生化缓解的侵袭性垂体GH瘤患者特别有意义。


本研究单中心纳入大样本237例术前SSA治疗3月的新诊断肢端肥大症患者,从激素分泌和肿瘤大小两个指标评估其疗效。生化应答定义为:IGF1正常或下降≥50%;肿瘤大小应答定义为肿瘤最大直径(MTD)缩小超过20%。结果显示生化应答者21.5%,缩小>20%占53.2%。分析发现MTD<2cm和年龄≥49岁是生化应答共同预测因子,而MTD≤2.2cm是肿瘤大小应答预测因子。结合病理,发现基线MTD和年龄与腺瘤颗粒型相关,可作为术前SSA治疗肢端肥大症的简单预测因子。研究结果提示50岁以上且肿瘤直径<2cm的患者对SSA短期术前治疗应答的可能性更大,有助于临床精准用药。







点评专家介绍






叶红英

复旦大学附属华山医院内分泌科副主任,硕士生导师,医学博士

上海医学会内分泌分会委员、垂体肾上腺学组委员

上海市中西医结合学会内分泌专业委员

上海中西医结合学会神经内分泌专业委员

上海市康复医学工程研究会糖尿病康复委员

中国垂体瘤协作组成员

中华医学会内分泌分会垂体学组及妊娠学组委员。

擅长各种垂体瘤的术前诊断、药物治疗及术后评估;垂体功能减退症的优化治疗;尿崩症、生长发育障碍、甲状腺疾病和内分泌性高血压的鉴别诊治;精于糖尿病综合治疗和血糖控制。 





2

复发性垂体瘤的现状:手术与辅助治疗的作用与时机

Clinical Endocrinology.2020, 92:89-97. Doi: 10.1111/cen.14127

IF=3.38


垂体瘤的临床病程可具有高度多样性,进袭性垂体瘤可能需要包括多次手术的多模式治疗。即使是普通的垂体瘤也表现出相对较高的长期复发率,通常需要延长干预时间。在内镜领域对功能性和非功能性垂体瘤的再次手术的适应症都在扩大,包括进入海绵窦和颅内隔间。虽然再次手术具有挑战性,但已被证明是安全有效的。随着我们对垂体瘤生物学的日益了解,促进了个体化治疗和监测方案的发展,能够对高风险腺瘤亚型进行早期干预。本篇发表在《Clinical Endocrinology》上的综述,讨论了复发性垂体瘤的治疗选择,并着重讨论了术后再手术的作用。


表. 垂体瘤复发的概率

 

表. 术后再手术适应症 


表. 美国神经外科医师大会(CNS)和欧洲内分泌学会(ESE)关于复发性垂体瘤治疗指南概述

 


姜曙教授点评


1. 由于垂体腺瘤总体上是良性的,理论上对肿瘤进行根治性切除是可以达到临床治愈的。然而,由于颅底解剖结构的复杂性及重要性,这种“根治性”切除无法实现。因此,现有共识认为手术治疗(无论是内镜手术还是显微镜手术)的目标是在保护垂体及其他重要神经结构功能的前提下,尽可能多的切除肿瘤。由于难治性肿瘤具有高度侵袭性及高复发风险的特点,相较于传统显微镜手术,内镜手术具有更多优势。尤其是在内镜下精细解剖以及扩大入路逐步成熟的情况下,初次手术或再次手术中打开海绵窦,对侵入海绵窦内的肿瘤尽可能切除是治疗难治性腺瘤的选择之一。虽然,作者文中提及,匹兹堡团队报道扩大经蝶内镜手术切除侵袭性垂体腺瘤的全切率不高。但根据我们的经验,扩大经蝶入路依然是安全有效的治疗方式。当然,这种治疗方式的选择建立在进行充分的、个体化的术前评估之上。个体化方面除了考虑患者的身体条件以外,还要考虑到第一次手术前的肿瘤特点、术中残留原因、术中采取的肿瘤切除以及颅底重建策略,这些都是影响再次手术风险和全切率的重要因素。


2. 在复发风险早期识别方面,作者提及了肿瘤切除率及肿瘤恶性倾向两个方面,但并未提出具有临床指导意义的识别方式。针对患者风险识别,2013年Trouillas教授等人也从肿瘤侵袭性及增殖性两个方面构建了一个垂体腺瘤病理分类标准(Acta Neuropathol (2013) 126:123–135),以预测腺瘤复发概率,并在后续数个研究中得到证实。由于只关注上述两方面因素,在2017年WHO垂体腺瘤分类方案提出后,此方案存在一定缺陷。因此,结合我们自身的临床数据,我们提出了一个改进的临床病理分类方法,纳入了肿瘤侵袭性、增殖性、高风险亚型、肿瘤大小及肿瘤残留等因素,展现出了更佳的风险预测效果。


3. 放疗时机及方式选择方面,文中进行了较为详细的叙述。首先,放疗方式多样,从分次放疗到立体定向放疗(Gamma knife),再到近年来兴起的Cyber knife和PBT,其追求的目标都是将放射能量集中到肿瘤部分,避免对正常脑组织及鞍区周围结构造成放射损伤。对于无功能腺瘤术后残留及复发,立体定向放疗等在控制肿瘤进展方面展现了较高的有效率及较低的副作用发生率,亦是在目前广泛采用的治疗方式。对于功能性腺瘤,其治疗后的生化缓解率并不十分令人满意,且达到生化缓解亦需要一段较长的时间。因此,对于复发/难治性功能性腺瘤,我们认为再次手术及药物治疗是优于放射治疗的选择。在治疗时机上,部分学者建议在术后早期,甚至是术后3天复查发现肿瘤残留后便接受立体定向放射治疗。目前关于放射治疗时机的研究并没有得出一致的结果。由于术中使用的止血材料及颅底重建材料的干扰,术后早期判断肿瘤残留具有一定困难。此外,早期放疗对海绵窦残留可能是安全的,但对于靠近视交叉、视神经的肿瘤残留可能弊大于利。因此,我们推荐在术后3个月后再进行评估。


4. 药物治疗方面,无功能腺瘤与功能性腺瘤存在一定区别。近年来,据大样本量的研究报道,难治性腺瘤及垂体腺癌对替莫唑胺的反应率约60%,使替莫唑胺目前成为垂体腺瘤的首选化疗药物。SSA是GH腺瘤的有效治疗药物。由于近年来,患者接受SSA治疗的经济负担明显降低,SSA可作为GH腺瘤术后辅助治疗的首选。对于显著侵袭鞍区周围结构的GH腺瘤,同时术前基础情况较差且难以达到肿瘤全切的患者,SSA可作为一线治疗方式。对于SSA反应不佳的巨大GH腺瘤,手术减瘤可能达到提高SSA治疗效果的作用。







点评专家介绍





姜曙

医学博士,教授,博士生导师

中国医师协会四川省神经外科分会第三届会长

华西垂体瘤中心主任

前中国医师协会神经外科分会常委

四川省卫生厅学术技术带头人

中国垂体瘤协作组委员

前中国医师协会颅底专委会委员

主要研究方向为垂体瘤的基础与临床





3

肢端肥大症患者术后生化缓解的预测因素 

J Neurooncol. 2021 Jan;151(2): 313-324. doi: 10.1007/s11060-020-03669-4.

IF=3.267


《J Neurooncol》杂志上由中山大学附属第一医院王海军教授团队发表的此研究,回顾了1998年至2018年CAPA(China Acromegaly Patient Association,中国肢端肥大症患者协会)数据库中患者报告的数据。主要关注肢端肥大症患者手术后生化缓解的临床特点和预测因素。采用PCA和logistic回归分析,确定患者术后3个月生化缓解的独立预测因素。结果表明,在纳入国内112家医院的546例接受手术治疗的患者(平均年龄36.8岁;女性占59.5%)中,大腺瘤和侵袭性肿瘤(Knosp评分3-4级)分别为83.9%和64.1%。95%的患者接受了经鼻手术,36.8%的患者在手术后3个月达到生化缓解。以下是生化缓解的独立预测因素:1. 术前生长激素(GH)水平在12-28μg/L之间(OR,0.58;95% CI,0.37-0.92;P=0.021),术前GH水平>28μg/L(OR,0.05;95% CI,0.34-0.88;P=0.013);2. 大腺瘤(OR,0.56;95% CI,0.32-0.96;P=0.034),巨大腺瘤(OR,0.14;95% CI,0.05-0.38;P<0.001);3. Knosp评分3-4级(OR,0.37;95% CI,0.24-0.57;P<0.001),术前用药(OR,2.32;95% CI,1.46-3.70;P<0.001)。综上所述,在这项横跨20多年的全国性研究中可以发现,术前GH水平越高,肿瘤体积越大,肿瘤侵袭程度越大,术后3个月生化缓解的可能性越低,而术前SSA治疗则增加了缓解的机会。


表. 肢端肥大症患者术后3个月生化缓解的多因素预测


4

肢端肥大症患者队列中,SSTR1-5和e-cadherin的表达对肿瘤亚型的预测和预后意义

J cell Mol Med. 2021;25: 2484-2492. doi: 10.1111/jcmm.16173.

IF=4.486


在垂体生长激素腺瘤中, SSA的治疗结果在整个研究过程中各不相同。这项发表在《J cell Mol Med》杂志上的文章,对捷克的一家三级医疗中心肢端肥大症患者进行队列分析,收集所有患者的临床资料,对肿瘤样本进行免疫组化检测,检测项目包括:SSTR1-5、多巴胺D2受体、e-cadherin(e钙粘蛋白)、AIP(aryl hydrocarbon receptor-interacting protein,芳香烃受体作用蛋白)。本研究纳入110例肢端肥大患者,评估了其中31例患者的SSA治疗结果。稀疏颗粒型肿瘤(SGST)在SSTR2A、SSTR3、SSTR5和e-cadherin的表达上与其他亚型不同,多发于年轻人。未观察到其他临床差异。Trouillas分级系统表明SGST与年龄、肿瘤大小以及SSTR2A表达有关。与SSA治疗结果显著相关的因素包括年龄、IGF-1水平、肿瘤大小和e-cadherin和SSTR2A的表达。在SGST组,肿瘤较大、SSTR2A水平较低、Ki67水平较高的年轻患者SSA应答较差,而与包括AIP在内的其他蛋白的表达不相关,e-cadherin也无预测价值。


5

Knosp分级和改良Knosp分级对垂体腺瘤中海绵窦侵袭的诊断价值:系统评价和荟萃分析

Pituitary, 25 January 2021.Doi: 10.1007/s11102-020-01122-3 

IF=3.954


本研究发表在《Pituitary》上,回顾了1993年至2020年6个数据库中的文献。主要关注使用Knosp分级和/或改良Knosp分级评估术中海绵窦侵袭的研究。采用双变量混合效应模型进行荟萃分析,用I²统计量进行异质性评估计算合并的估计值。最终搜索到12项符合条件的研究,包括接受Knosp分级评估的3006例患者和接受改良Knosp分级评估的1315例患者。结果表明,改良Knosp分级和Knosp分级对海绵窦侵袭的评估能力分别为:2-4级(0.90)、3-4级(0.86)、3B-4级(0.91)。3A级和3B级相比,对海绵窦侵袭评估的准确率为44% vs 81%,对不完全切除的评估准确率是26% vs 52%,3A级明显低于3B级。0级和1级对海绵窦侵袭的评估准确率均较低。2级患者海绵窦侵袭评估准确率和不完全切除评估率(分别为30%和21%),和3A级患者接近。


综上所述:改良Knosp分级对海绵窦侵袭的评估,对全切除率的评估,均有提高作用。然而,这些分级系统不能作为侵袭性和非侵袭性垂体瘤的分组标准,因为该量表的中等级(2级和3A级)可信度较低。未来应考虑将Knosp分级分为高级(3B级和4级)、中级(2级和3A级)和低级(0级和1级),以优化Knosp分级系统的应用。


6

侵袭性垂体生长激素腺瘤的管理 

Pituitary(2017) 20: 169-178. Doi: 10.1007/s11102-016-0781-7

IF=3.954


侵袭性垂体生长激素型腺瘤(GHPAs)是肢端肥大症患者的一个难题,手术治疗通常是GHPAs的主要治疗手段,但是由于GHPAs侵袭性和破坏性的生长模式,以及其对幕下侵袭的倾向,使手术治疗侵袭性GHPAs的疗效较差。GHPAs的药物治疗,包括生长抑素类似物和生长激素受体拮抗剂,正在成为外科干预的重要辅助手段。对于不能通过手术和药物治愈的肿瘤,立体定向放射手术是一种重要的治疗方法。数据表明,进袭性和难治性的GHPA患者最好在三级垂体专科诊疗中心接受治疗,这些中心拥有神经内分泌学家、神经外科专家、放射肿瘤学家和其他专家组成的多学科团队,为GHPA患者提供优质治疗。


MCC号:Acro21042694

有效期:2022-04-28,资料过期,视同作废。


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