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指南丨立体定向放射外科治疗术后转移瘤术后瘤瘤腔: 国际立体定向放射外科学会(ISRS)实践指南(下)

2021-04-27 张南

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在这个系统综述中,我们回顾了13份文稿的结果,其中包括1378例接受手术后进行SRS和SRT治疗的患者的1439个肿瘤瘤床。

《International  Journal of Radiation Oncology Biolology and Physics》 杂志 2021年4月20日在线发表美国、巴西、意大利、瑞士、英国、日本、加拿大的Kristin J Redmond, Antonio Af De Salles, Laura Fariselli,等十二位专家联合撰写的指南《立体定向放射外科治疗术后转移瘤术后瘤瘤腔:批评综述和国际立体定向放射外科学会(ISRS)实践指南。


Stereotactic Radiosurgery for Post-Operative Metastatic Surgical Cavities: A Critical Review and International Society of Stereotactic Radiosurgery (ISRS) Practice Guidelines 》 (doi: 10.1016/j.ijrobp.2021.04.016. )。



讨论

在这个系统综述中,我们回顾了13份文稿的结果,其中包括1378例接受手术后进行SRS和SRT治疗的患者的1439个肿瘤瘤床。基于这一全面的数据汇总,ISRS的总结建议如表4所示。总的来说,这些研究表明,合理的局部控制率约为80%,可接受风险的放射性坏死小于20%。只有3项研究明确指出了症状性坏死的风险,中位数为34%(范围:20%-65%)。


本研究中使用的处方剂量是多样的,但总的来说,30-50 Gy EQD210、50-70 EQD25和70-90 EQD22的处方剂量与令人满意的结果相关。迄今为止发表的规模最大的回顾性系列研究超出了本次综述的数据收集期,并且在提供类似的剂量/分割计划后也同样证明了良好的局部控制。12个月的局部失效率仅为7%,分别有8.9%和5.5%的患者出现不良放射反应和症状性放射不良反应。


重要的是,迄今为止没有研究表明,相比SRS/SRT或观察,术后WBRT在脑转移瘤切除瘤腔的治疗中具有生存优势。前瞻性数据确实证明,在这种情况下,与观察相比,SRS治疗在局部控制方面的优越性。然而,尽管回顾性和单中心研究表明,术后SRS/SRT的局部控制率从74%至91%,最近的一项随机研究显示接受SRS治疗的患者的局部复发率高于接受WBRT的患者。虽然尚不清楚这个结果的原因,考虑到单次分割低至12-14Gy的适度处方照射剂量被照射到较大的瘤腔,这并不令人惊讶。在与较保守的剂量相比,单次分割的最低剂量>15Gy与较好的局部控制相关的背景下,这一点,在数据方面特别重要。事实上,40%的患者有测量到>3厘米的手术瘤腔。单次分割12-14Gy的生物效应剂量低于WBRT组的处方剂量,从而抵消了SRS在局部控制方面可能带来的剂量增加的获益。此外,在本研究中应用RECIST标准评估反应,可能错误地对放射外科引起的影像学改变作为真正的进展,错误地夸大了本组的复发风险,而WBRT后治疗引起影像学改变并不常见。因此,反应评估中的挑战也可以解释与其他系列研究不一致的结果。最终,将来把单次SRS方案与大分割SRT方案进行比较的研究对于确定最佳剂量分割方案至关重要。因为不打算将RECIST和RANO标准作为术后背景下的动态反应标准,制定针对手术切除瘤腔体积的反应标准也很重要。


自从收集本综述的数据以来,Kayama和同事发表了一项研究的结果,将1-4处脑转移瘤患者随机分配到全脑放疗组或接受手术切除脑转移瘤后补救性SRS治疗残余转移瘤组。虽然与SRS相比,WBRT有较长的无颅内进展生存期,但总体生存期没有差异,与SRS(7.7%)相比,WBRT中16.4%的患者经历了2-4级认知恶化。有意思的是,两组的局部控制率仅为56%,低于本文回顾的其他随机对照试验中WBRT治疗后的报道。然而,值得注意的是,WBRT组的所有患者都接受了治疗,而在补救性SRS组,医生可以选择术后SRS或根据他们对存在的术后残余肿瘤评估,单独采取观察。最后,作者得出结论,在脑转移瘤手术后,补救性SRS是WBRT的可行替代方案。该研究中低于预期的SRS组局部控制率可能反映了相比在先期治疗背景下(in the upfront setting),补救性治疗背景下有更差的结果,但这一假设仍需在未来的研究中进行评估。


从我们综述的时间资格标准以来,新出现的数据也表明,特别是对较大的肿瘤,相比单次SRS,分割SRT方案可能提高局部控制。虽然前瞻性数据显示术前大于2.5 cm的大肿瘤的局部控制明显较差,但7项回顾性研究表明,分割方案(如27Gy,3次或25- 35Gy,5次)的局部控制率在84-93%之间。最近发表了一项大型多中心回顾性分析,对581个切除瘤腔进行分割SRT治疗,中位总剂量为30 Gy(范围18-35 Gy),每次分割剂量为6 Gy(范围5-10.7 Gy),1年局部控制率为84%,2年局部控制率为75%,3年局部控制率为71%。分割SRT的概念是一项正在进行的Alliance试验(NCT04114981)的研究主题,该试验将完全切除的在术前MRI上测量到至少2cm的脑转移瘤患者随机分入单次分割SRS组或3或5次分割的。分割立体定向放射治疗组。主要终点是局部复发的时间。与本论文中所纳入的其他研究相比,在靶区勾画方面的挑战,也可能导致Brown研究中的SRS组在1年仅获得60.5%的次优局部控制率。该方案建议从切除瘤腔径向扩展(radial expansion)2mm,但在研究开展(study accrual)时,以上总结的轮廓勾画共识指南尚未发表,无法指导CTV勾画。此外,与神经外科医生的详细沟通对于确定脑转移瘤手术后的高风险区域至关重要,但临床试验并不要求神经外科的介入。目前,尽管存在勾画指南,仍然不确定作最佳靶区勾画以使局部控制最大化,就能同时使毒副作用最小化,附加的失效模式分析和理想的前瞻性数据,对于改善患者预后至关重要。例如,尽管勾画的共识指南表明,通往切除瘤腔的整个手术通道被包括在靶区体积里,在过渡时期发表的失效模式分析未能显示无论是否针对手术通道,有不同的局部控制率,虽然当包括手术通道时,LMD的发生率较低。此外,最近的一项回顾性研究表明,T2加权MRI可以更好地显示切除瘤腔,同时减少靶区体积。


对术后SRS和SRT的一个担忧是手术操作时显微镜下软脑膜污染的风险,而过去使用WBRT可以解决这一问题。软脑膜疾病(LMD)的发生率在7.2-22.8%之间。斯坦福大学最近的一项大型回顾性研究同样显示,LMD的总体发生率为15.8%。尽管如此,Brown随机研究显示,两组患者中LMD的发生率均很低(SRS组为7.2%,WBRT组为5.4%)。目前尚不清楚这是否代表了手术技术、LMD定义的差异,或回顾性和前瞻性系列之间长期影像学随访的差异。最近的一项研究表明,在硬脑膜复发患者中,72%是由于进展性硬脑膜疾病而死亡,但当通过放射治疗抢救后,49.1%的患者存活超过一年。此外,有证据表明术后SRS后的LMD往往是无症状和结节状的,而不是传统意义上被定义为伴有糟糕预后的LMD。事实上,虽然有更高的结节性软脑膜复发率,局部放疗的挽救似乎与挽救性WBRT的总体生存率相类似。


回顾性数据显示,可能相比SRS/SRT治疗完整转移瘤后的,在SRS/SRT治疗切除瘤腔后发生LMD的风险明显较高。其机制可能与术中肿瘤污染和脑膜解剖紊乱有关。出血性和囊性病变,脑转移数目,以及乳腺癌组织学,都可能增加LMD的风险。整体切除脑转移瘤可能有助于降低这一风险,尽管还需要更多的数据来探索这一假设及其对术后SRS/SRT的适用性的影响。为了进一步降低这种风险,一项正在进行的临床试验将患者随机分为术前SRS组和术后SRS 组(NCT03741673)。主要终点是一年无LMD发生率。考虑到完整转移瘤的靶区轮廓勾画更为简单,局部控制也将是一个重要的次要终点。


虽然存在对LMD风险的担忧,但越来越多的文献对WBRT治疗后的认知毒性及其与整体生活质量较差的直接关系提出了关注,带来越来越多应用SRS/SRT治疗脑转移瘤切除瘤腔。确实,比较术后SRS和WBRT的参考随机研究显示,术后6个月认知功能恶化率分别为SRS后的52%和WBRT后的85%。即使通过持续的创新,包括系统治疗方案的进步,提高癌症的长期生存率,也不能减少对此的担忧。自从收集数据以来,已经发表的随机数据,显示在WBRT治疗脑转移瘤中,当对海马体的受照剂量加以限制时,无论是服用美金刚(memantine)的患者还是未服用该药的患者,认知功能均得到更好的保护。未来的研究将比较回避海马的WBRT和SRS治疗切除瘤腔的结果,这将是一个重要的研究。


局限性

在212篇候选引文中,只有13篇符合纳入标准,被认为有资格纳入本次系统综述。此外,纳入的研究中只有3项具有前瞻性。因此,本研究中包含的大部分数据具有回顾性数据所固有的弱点,包括随访失败的患者、报告偏倚和选择偏倚。此外,这些研究没有探讨同步靶向治疗或免疫治疗对肿瘤和毒性结果的影响,尽管它们在标准实践中被越来越多地同时提供。因此,需要更多的数据来更好地理解这种关系。


重要的是,我们使用线性二次模型来比较分割方案是不完善的。首先,发生脑转移的原发肿瘤类型的α - β比值代表了一个非常广泛的范围,其中一些可以低于正常脑组织。正如Van Leeuwen所提出的,我们已经使用三个α - β比值范围进行了比较。其次,重要的是要记住线性二次模型和效应模型不考虑(如伽玛刀)在延长时间的治疗中有亚致死损伤的修复。这就造成将单次治疗的等效效剂量高估了20%或更多。同样重要的是,纳入的大多数研究没有利用病理证实的疾病状态来鉴别治疗所引起的放射影像学变化与真正的肿瘤恶化。因此,分类中有局部复发的瘤腔的特异性是不确定的。


即便如此,尽管有这些局限性,为了反映到目前为止发表的最好的可用数据,本综述只包括了最高质量的原创系列研究。


未来方向

许多关键问题仍然没有得到解答。例如,黑色素瘤脑转移患者接受完全切除术和双重免疫治疗,术后放疗是否有获益?有表皮生长因子受体突变的非小细胞肺癌(未接受过酪氨酸激酶抑制剂)患者术后放疗是有必要的吗?对晚期颅外疾病和可行的全身选择有限的患者,放疗的作用是什么?进一步的前瞻性研究和未来的荟萃分析,将使用个体患者的数据来回答这些和其他微妙的问题。


结论

综上所述,ISRS总结建议对脑转移瘤切除瘤腔进行单次SRS和大分割SRT治疗有合理的局部控制率和可接受的毒性,与观察相比,其局部控制率较高,与WBRT相比,保留认知功能较好。目前可获得的最佳数据表明,30-50 Gy EQD210、50-70 Gy EQD25和70-90 Gy EQD22的剂量范围是合适的,轮廓勾画共识指南建议对手术瘤腔加整个手术通道加大约2-3毫米的边缘扩展,对术前肿瘤接触硬脑膜或静脉窦的,边缘扩展范围更大。


然而,为了更好地理解术后WBRT和SRS/SRT之间的关系,以及确定最有利的剂量分割方案和优化靶区勾画,未来的研究将是至关重要的。


表4. ISRS总结建议。


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