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楼美清教授团队发现垂体瘤侵袭性生长的新机制

2021-04-17 楼美清 吴哲褒 林绍坚 张安可 徐远志

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垂体腺瘤为颅内常见肿瘤,约占颅内肿瘤的10%。


近日,上海交通大学附属第一人民医院楼美清团队与上海瑞金医院吴哲褒课题组合作,从肿瘤微环境改变的角度揭示了垂体腺瘤侵袭性生长的全新机制,即垂体腺瘤细胞通过分泌乳酸诱导肿瘤相关巨噬细胞向M2型极化并分泌趋化因子CCL17,继而CCL17正反馈促进垂体腺瘤的侵袭性生长。目前该文章“Lactate-induced M2 polarization of tumor-associated macrophages promotes the invasion of pituitary adenoma by secreting CCL17”Theranostics杂志作为封面文章进行刊登。Theranostics杂志创刊于2011年,目前JCR分区为医学研究与实验1区[Top],中科院分区为医学1区,在136本同类别SCI期刊中排名第10。



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上海交通大学研究生张安可是本论文的第一作者,徐远志博士为共同第一作者,楼美清教授为通讯作者,瑞金医院吴哲褒教授、林绍坚博士为共同通讯作者。该项研究得到上海交通大学医工交叉项目、上海市自然科学基金委项目以及国家自然科学基金委项目等基金支持。


垂体腺瘤为颅内常见肿瘤,约占颅内肿瘤的10%[1]。大多数垂体腺瘤为良性肿瘤,生长缓慢;然而有25-55%的垂体腺瘤生物学行为上呈现出类恶性肿瘤的侵袭特征(如侵犯海绵窦、蝶窦或骨质等),这类垂体腺瘤被称为侵袭性垂体瘤。此类肿瘤手术全切除难度大,术后肿瘤易复发,临床预后欠佳[2]


既往对垂体瘤侵袭性分子机制的研究,几乎集中在垂体肿瘤细胞本身,该研究从肿瘤微环境(Tumor microenvironment, TME)改变着手[3-6],揭示肿瘤相关巨噬细胞(Tumor associated macrophages, TAMs)参与平衡TME功能,促进恶性肿瘤的启动和进展[7,8],释放多种抗炎细胞因子(如IL10和TGFB1)和趋化因子(如CCL17、CCL18和CCL22),还可以抑制树突状细胞成熟,限制抗原呈递,促进免疫抑制Treg细胞的招募[9,10]


该课题组发现,侵袭性垂体腺瘤通常会产生大量乳酸,导致TME酸化,驱动TME往适应肿瘤生长的环境发展并对抗抗肿瘤免疫细胞,将TAMs重塑为M2样表型,进一步研究发现TAMs分泌关键因子CCL17,通过CCL17/CCR4/mTORC1轴增强肿瘤细胞的侵袭性。CCL17表达越强,垂体腺瘤生长更快、侵袭性更强、术后更容易复发;CCL17表达越低,生长更慢,侵袭性越低,术后也不容易复发。因此,CCL17有望作为预测垂体腺瘤侵袭性和判定临床预后的标志物,也有望作为药物研发的潜在靶点。


该研究从全新的视角阐明了垂体瘤侵袭性生长的机制。这好比是垂体肿瘤细胞发生侵袭时首先派出它的前哨兵——M2型巨噬细胞,通过分泌CCL17对周围组织结构产生破坏作用,将周围组织撕开一个口子,随后肿瘤细胞通过这个口子进行侵袭性生长。



参考文献

[1] M.E. Molitch, Diagnosis and Treatment of Pituitary Adenomas: A Review, Jama 317(5) (2017) 516-524.

[2] A. Di Ieva, F. Rotondo, L.V. Syro, M.D. Cusimano, K. Kovacs, Aggressive pituitary adenomas--diagnosis and emerging treatments, Nature reviews. Endocrinology 10(7) (2014) 423-35.

[3] F. Spill, D.S. Reynolds, R.D. Kamm, M.H. Zaman, Impact of the physical microenvironment on tumor progression and metastasis, Current opinion in biotechnology 40 (2016) 41-48.

[4] I. L, M. A, G. E, C. P, Lactate: A Metabolic Driver in the Tumour Landscape, Trends in biochemical sciences 44(2) (2019) 153-166.

[5] F. Deng, R. Zhou, C. Lin, S. Yang, H. Wang, W. Li, K. Zheng, W. Lin, X. Li, X. Yao, M. Pan, L. Zhao, Tumor-secreted dickkopf2 accelerates aerobic glycolysis and promotes angiogenesis in colorectal cancer, Theranostics 9(4) (2019) 1001-1014.

[6] X. Zhang, Y. Dong, M. Zhao, L. Ding, X. Yang, Y. Jing, Y. Song, S. Chen, Q. Hu, Y. Ni, ITGB2-mediated metabolic switch in CAFs promotes OSCC proliferation by oxidation of NADH in mitochondrial oxidative phosphorylation system, Theranostics 10(26) (2020) 12044-12059.

[7] B.Z. Qian, J.W. Pollard, Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis, Cell 141(1) (2010) 39-51.

[8] R. Noy, J.W. Pollard, Tumor-associated macrophages: from mechanisms to therapy, Immunity 41(1) (2014) 49-61.

[9] B. Ruffell, D. Chang-Strachan, V. Chan, A. Rosenbusch, C.M. Ho, N. Pryer, D. Daniel, E.S. Hwang, H.S. Rugo, L.M. Coussens, Macrophage IL-10 blocks CD8+ T cell-dependent responses to chemotherapy by suppressing IL-12 expression in intratumoral dendritic cells, Cancer cell 26(5) (2014) 623-37.

[10] L. Cassetta, J.W. Pollard, Targeting macrophages: therapeutic approaches in cancer, Nat Rev Drug Discov 17(12) (2018) 887-904.


上海交通大学附属第一人民医院

神经外科

神经外科由国内著名神经外科先驱蔡宝贤教授始创于上世纪60年代。历经陈道莅教授、朱晓江教授,以及现任主任楼美清教授四代传承和发展,已成为集医疗、教学、科研于一体的现代化研究型学科,现为上海交通大学博士学位授予点。


神经外科分南、北两部,开放床位近100张,重症监护床位22张,神经外科人员31名,上海交大和南京医科大学博导3名,硕导2名,配备有高端显微镜(3台)、神经内镜系统(2套)、神经导航系统(红外导航、电磁导航),以及超声刀超声吸引(2台)、神经电生理监护系统等国际一流的现代化手术设备。以垂体瘤、听神经瘤等颅底疾病微创诊疗、重症颅脑创伤救治、帕金森等功能疾病为诊疗特色。


神经外科与国际神经外科接轨,形成以显微镜、内镜、导航、介入及分子诊断等新技术相结合的研究型微创神经外科特色。科室的特色诊疗疾病有导航辅助内镜下垂体瘤微创手术、听神经瘤等颅底肿瘤的微创治疗,胶质瘤的个体化诊疗;帕金森的 DBS 等功能神经外科疾病;脊柱退行性疾病(腰腿痛、颈肩痛),枕颈部畸形(Chiari's畸形)、椎管肿瘤等微创治疗;动脉瘤等脑血管病介入治疗、难治性动脉瘤颅内外搭桥手术,烟雾病的颅内外融通术。重型颅脑损伤的救治等颅脑重症疾病的综合治疗神经外科团队主攻的疾病因技术难度高、效果好、代表学科前沿微创技术,已先后三次在央视十套《科技之光》栏目播出,受到广泛好评。


科研以侵袭性垂体瘤的临床和基础研究、重型颅脑损伤的救治和基础研究为研究方向。


目前学科荣获上海市科技成果奖二等奖2项,承担包括国家自然科学基金项目、上海市科委基金项目在内的科研项目15余项,在 Lancet 等高影响因子发表论文,发表SCI论文30余篇。


神经外科负责人包括:科室主任楼美清,副主任(北部)刘耀华,执行主任(南部)高国一,执行副主任(南部)薛亚军


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