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神经肿瘤的综合诊疗手段

2021-04-19 南部战区总医院

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多学科综合治理协作组模式管理肿瘤患者源于上世纪90年代,美国率先提出这个概念。

多学科综合治理协作组(multidisciplinaryteam,MDT)模式管理肿瘤患者源于上世纪90年代,美国率先提出这个概念。MDT即根据患者疾病状况和各方面的实际情况,由多个相关学科专业人员共同讨论做出诊断并制定治疗方案,再由各科医生按照治疗方案给予相应的治疗,以期取得最佳疗效的一种诊疗模式。在国外,MDT已成为肿瘤治疗的标准。临床研究显示,NICE指南发表后患者进行MDT讨论的比例显著增加,且临床结局显著改善。


我科目前肿瘤管理采用MDT模式,旨在为肿瘤患者提供个体化、综合性的诊疗服务,以提高治疗效果。主要步骤:神经外科初步诊断(联合影像科医生、神经内科医生)→手术/活检→术后神经病理及分子病理检查(联合病理科医生及基因检测分子病理特征)→依据结果选择术后治疗方案(联合肿瘤科、放疗科医生)。术后治疗方案有术后治疗方案。即由我科医生担任召集人,对肿瘤患者进行初步诊断,同时邀请神经内科、肿瘤科、影像科、病理科、放疗科等相关专业专家组成稳定的MDT,对肿瘤病人进行MDT会诊及病例讨论,形成初步的诊疗建议,然后由我科负责联系相关科室,协调安排患者后续治疗。


胶质瘤标准诊疗过程:对于胶质瘤我们旨在神经外科医生联合影像科医生、神经内科医生,结合患者的临床症状及多模态MRI结果做出初步诊断,并依据影像学检查进行分级。无论何种级别胶质瘤,均推荐最大范围安全切除病变,对于功能区的病变,我科特色为神经影像导航技术结合术中唤醒及脑功能定位技术进行切除,最大范围切除病灶的同时保留功能区。术后联合病理科医生及基因检测结果进行神经病理及分子病理检查,结合病理综合检查结果选择进一步的方案。对于胶质母细胞瘤初治者推荐术后放疗联合TMZ同步化疗,并随后6个周期TMZ辅助化疗,即Stupp方案,可联合电场治疗;复发胶质母细胞瘤推荐化疗+电场治疗;间变性脑胶质瘤推荐放疗联合PCV方案或TMZ方案化疗;低级别胶质瘤对于肿瘤未全切除或年龄大于40岁的患者,推荐积极行早期放疗和(或)化疗。除传统化疗,胶质母细胞瘤患者还可选择分子靶向治疗(贝伐单抗)、免疫治疗等治疗方法。


中枢神经系统生殖细胞瘤标准诊疗过程:对于中枢神经系统生殖细胞瘤我们旨在神经外科医生联合影像科医生、神经内科医生,结合患者临床表现、全脑+脊髓MRI检查结果、血及脑脊液AFP+β-HCG结果做出初步诊断。若诊断证据无强力支持,则高度推荐手术取组织进行术中冰冻病理检查,病理报告生殖细胞瘤则可无需完全切除占位病变而进行后续治疗。目前年龄≥3岁的儿童初诊颅内生殖细胞瘤治疗策略:局限期:化疗联合全脑室或全脑+瘤床放疗,转移期:化疗联合全中枢+瘤床放疗;年龄<3岁患者行化疗±手术,放疗延迟至≥3岁;化疗方案选择EP(PPD+VP16)或CE方案(CARBO+VP16),每三周重复。初诊3~18岁中枢非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(NGGCT)治疗策略:多药化疗联合全中枢放疗+瘤床放疗;年龄<3岁患者行化疗±手术,放疗延迟至≥3岁;化疗方案选择EP或CE方案与IE方案交替应用至少6个疗程,每两个疗程评估疗效,化疗后行根据疗效决定后续放疗剂量和范围。




一、胶质瘤


脑胶质瘤是指起源于脑神经胶质细胞的肿瘤,是最常见的原发性颅内肿瘤,世界卫生组织将中枢神经系统肿瘤分为Ⅰ-Ⅳ级,Ⅰ、Ⅱ为低级别胶质瘤,Ⅲ、Ⅳ为高级别胶质瘤。


1、影像学诊断:主要包括CT和MRI。使用多模态MRI对肿瘤进行诊断,并且提供肿瘤的血液动力学、代谢、神经纤维组织受累状况和皮质功能区等信息,对于脑胶质瘤的鉴别诊断、确定手术边界、预后判断、监测治疗效果及明确有无复发等具有重要意义。


2、病理诊断:将神经病理与显色原位杂交、荧光原位杂交、PCR、荧光定量PCR、基因芯片和DNA测序等分子病理技术相结合,对胶质瘤进行组织学和分子表型分类,有助于患者预后评估及分子靶向药物选择。


神经病理                  

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分子病理基因检测

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3、治疗

(1)手术治疗

神经影像导航技术结合术中唤醒及脑功能定位技术最大范围安全切除病变。在胶质瘤术后24-72小时内复查MRI,术后1-3天、1个月、3个月、6个月评价患者KPS评分、语言功能、运动功能及生活质量。


术中实况及术前术后影像


(2)放射治疗

①胶质母细胞瘤:手术治疗是基础,术后放疗可以取得显著的生存获益,术后强烈推荐成人初治者放疗联合TMZ同步化疗,并随后6个周期TMZ辅助化疗,即Stupp方案。


②间变性脑胶质瘤:对于存在1p/19q联合缺失的患者对化疗和放疗更敏感,放疗联合PCV化疗是一线治疗方案;对于无1p/19q联合缺失有研究表明放疗联合12周期TMZ化疗显著改善患者生存期。


③低级胶质瘤:对于肿瘤未全切除或年龄大于40岁的患者,推荐积极行早期放疗和(或)化疗。年龄小于40岁且肿瘤全切除的患者,可以选择密切观察,肿瘤进展后再治疗。


(3)药物治疗

①化疗:化学治疗是通过使用化学治疗药物杀灭肿瘤细胞的治疗方法,依据肿瘤的分类选择不同的化学治疗方案。主要方案为Stupp方案、PCV方案、放疗同步TMZ、辅助TMZ化疗等方案。


②分子靶向治疗:贝伐单抗:对于新诊断胶质母细胞瘤,除有明确分子标志物(低表达MMP9的nGBM和TCGA分型前神经元型中IDH野生型nGBM)等检测结果指导情况外,在使用标准治疗方案基础上,不推荐联合使用贝伐单抗;对于rGBM患者,推荐使用贝伐单抗。目前其他靶向药物如伯瑞替尼(靶向于PTPRZ1-MET融合基因)、维罗非尼(用于BRAF突变胶质瘤)、瑞戈非尼(泛靶点抗血管生成)等处于临床试验阶段。


③生物免疫治疗:抗PD-1新辅助治疗尚处于临床试验阶段。细胞免疫治疗包括过继免疫细胞治疗(ACT)、肽疫苗、树突状细胞免疫治疗等,均处于临床试验阶段。


(4)电场治疗

肿瘤治疗电场(TTF)是一种通过抑制肿瘤有丝分裂发挥抗肿瘤作用的治疗方法,用于脑胶质瘤的电场治疗系统是一种便携式设备,通过贴敷于头皮的转换片产生中频低场强肿瘤治疗磁场。TTF推荐用于新发GBM和复发高级别胶质瘤的治疗。


电场治疗贴片情况

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4、老年胶质瘤

指年龄>70周岁者。GBM是老年胶质瘤最常见的病理类型,老年GBM患者的治疗方案主要包括手术切除、放疗及TMZ化疗;对于KPS≥60的老年GBM患者,美国2018年NCCN指南还推荐使用电场治疗。


5、弥漫中线胶质瘤

推荐肿瘤组织活检手术,活检的目的是明确病理诊断,依据分子病理指导综合治疗。联合放疗参考GBM放疗方案,化疗可选择TMZ。


6、康复治疗

采用个体化综合治疗方案,包括物理治疗、作业治疗、语言和吞咽治疗、认知和行为治疗、心理治疗和康复工程。推荐早期康复。


中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南(诊疗流程图)



二、生殖细胞瘤


原发中枢神经系统生殖细胞肿瘤(centralnervous system germ cell tumors, CNS GCTs)约占所有颅内肿瘤的2%~3%0好发于年轻人群,70%发生在10-24岁。生殖细胞肿瘤可发生在脑内的各个部位,通常发生在脑中轴线附近,大多数长在松果体区(约占45%),部分生长在鞍区(约占30%)、基底节区和脑中线其他部位。除成熟畸胎瘤以外,均易通过脑脊液转移至脑室系统、脑脊髓蛛网膜下腔和脑膜。主要临床症状包括:(1)颅内压增高症状:表现为梗阻性脑积水、头痛、呕吐、眼底水肿和意识状态改变等。(2)邻近脑受压症状。


神经外科医生在与影像科医生讨论后,对于高度怀疑原发中枢神经系统生殖细胞肿瘤的患者行术中病理活检,依据术中冰冻结果及肿瘤部位选择是否全切。


(一)诊断依据


1、影像学诊断:主要包括CT和MRI。 CT检査可确定病变部位和大小,明确钙化、囊变或出血以及脑积水程度;MRI检査能更清楚地显示病灶位置、与邻近结构的关系、脑脊液循环通畅情况以及大脑大静脉系统解剖结构。常规行头颅+全脊髓MRI平扫+增强检查。


2、病理诊断:分为生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤。


3、肿瘤标记物诊断:检测血清和脑脊液甲胎蛋白(AFP)和B-人绒毛膜促性腺激素(β- HCG)水平具有重要意义。生殖细胞瘤:血清和脑脊液AFP正常;非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤:血清和(或)脑脊液AFP>正常值或p-HCG>50mIU/mL。


(二)分类及分期


1、分类
(1)生殖细胞瘤:
①病理诊断:肿瘤组织活检或手术切除标本组织学确诊为生殖细胞瘤。


②临床诊断:肿瘤组织手术切除或者活检风险大的情况下可釆用临床诊断:典型临床表现、肿瘤影像学特点,血清和脑脊液肿瘤标记物AFP正常,β-HCG3~ c50mIU/mL;双病灶(松果体+鞍上区)或松果体病灶伴有尿崩症、血清和脑脊液AFP正常,β-HCG正常~W50mIU/mL。


(2)非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤:
①病理诊断:肿瘤组织活检或手术切除标本含有下述任何一种成分:内胚窦瘤、胚胎癌、绒毛膜上皮癌,未成熟畸胎瘤和混合性生殖细胞肿瘤。


②临床诊断:肿瘤组织手术切除或者活检风险大的情况下可采用临床诊断:典型临床表现、肿瘤影像学特点,血清和(或)脑脊液AFP>正常值和(或)血清和脑脊液β-HCG>50mIU/mLo


2、分期
(1)局限期:颅内单个病灶伴脑脊液肿瘤细胞阴性;双病灶(鞍上区+松果体)伴脑脊液肿瘤细胞阴性。


(2)转移期:符合以下任意一种情况:>1个颅内病灶(双病灶除外),脊髓转移,CNS以外转移,脑脊液肿瘤细胞阳性。


(三)治疗策略


1、初诊3~18岁中枢生殖细胞瘤治疗策略


目前年龄≥3岁的儿童初诊颅内生殖细胞瘤治疗策略:


局限期:化疗联合全脑室或全脑+瘤床放疗,具体治疗策略见下图。


转移期:化疗联合全中枢+瘤床放疗。


年龄<3岁患者行化疗±手术,放疗延迟至≥3岁。


初诊3~18岁中枢生殖细胞瘤治疗


2、初诊3~18岁中枢非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(NGGCT)治疗策略


多药化疗联合全中枢放疗+瘤床放疗。先釆用DDP+VP16与IF0+VP16方案交替化疗6个疗程,再根据初诊化疗疗效决定后续放疗剂量和手术。具体见下图。


年龄<3岁患者行化疗±手术,放疗延迟至≥3岁。


初诊3~18岁中枢非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤治疗


(四)手术


手术治疗有直接手术切除、立体定向活检术、内窥镜活检术和脑脊液分流手术。


1、直接手术切除

(1)生殖细胞瘤:由于其对放疗和化疗高度敏感,生殖细胞瘤“诊断性放疗”明确性质后,无需手术而继续完成放、化疗就可达到治愈;若诊断不明确,行手术取组织进行术中冰冻病理检查,术中冰冻报告为:生殖细胞瘤后,“活检”、“部分切除”或“全切除”疗效并无区别。


(2)非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(NGGCT):对放疗和化疗相对不敏感,因此,放/化疗后通过二次手术切除残余肿瘤对于疾病控制有效。


2、立体定向活检术

立体定向活检术的意义在于安全,可明确病理诊断,为下一步治疗提供诊断依据,又可避免开颅手术带来的严重并发症。目前诊断性的活检手术结合术后放射治疗已成为颅内生殖细胞肿瘤最有前途的治疗手段之一。


3、内窥镜活检术

内镜下第三脑室造口引流术可以同时行肿瘤活检术和改善脑积水,不容易导致肿瘤播散,成功率在70%左右或更高。


4、脑脊液分流手术脑脊液分流手术

只为解决梗阻性脑积水,缓解高颅压症状,为放射治疗和其它治疗做准备,对肿瘤无治疗效果,同时还有可能引起肿瘤腹腔等远处种植。


(五)放射治疗


颅内生殖细胞肿瘤(成熟崎胎瘤除外)是少数对放疗极度敏感的肿瘤,直接手术肿瘤切除率不高,而且风险较大,在手术活检或立体定向活检术明确病理诊断后,放疗是其最主要的治疗手段。


(六)化疗


1、中枢生殖细胞瘤:采用EP(PPD+VP16)或CE方案(CARBO+VP16),每三周重复,化疗四个疗程后根据疗效决定后续放疗剂量和范围。


2、中枢非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(NGGCT):采用EP或CE和IE(IFO+VP16+美斯纳解毒)方案,EP或CE方案与IE方案交替应用至少6个疗程,每两个疗程评估疗效,化疗后行根据疗效决定后续放疗剂量和范围。


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