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MGMT启动子SNP rs16906252位点与GBM预后的相关性

2016-03-07

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【Ref: Rapkins RW, et al. Neuro Oncol. 2015 Dec; 17(12): 1589-98. doi: 10. 1093/neuonc/nov064. Epub 2015 Apr 24.】


O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)启动子甲基化是胶质母细胞瘤(GBM)预后和对替莫唑胺(TMZ)化疗敏感性的重要指标。一般认为,MGMT启动子甲基化的GBM患者比非甲基化的GBM患者预后好。然而,仍有14.8%的MGMT非甲基化患者经TMZ治疗后生存时间可超过两年,提示仅仅依靠甲基化检测并不能完全准确预测出患者对TMZ化疗的敏感性。目前研究认为,MGMT的转录、下游信号通路蛋白的表达及对化疗的敏感性是由单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism s,SNPs)和MGMT启动子甲基化差异共同决定的。多项对结直肠癌、肺癌和弥漫性大B细胞淋巴瘤的研究已发现,位于MGMT外显子1编码区的SNP rs16906252位点与MGMT启动子甲基化具有相关性。澳大利亚新南威尔士大学Lowy癌症研究中心的Robert W.Rapkins等对GBM中SNP rs16906252进行研究,结果发表在2015年12月的《Neuro-Oncology》上。


该研究纳入澳大利亚的Australian Genomics and Clinical Outcomes of Glioma(AGOG)组163例和美国University of California Los Angeles/Kaiser Permanente Los Angeles (UCAL/KPLA)组159例,共322例GBM,不包含活检和IDH1突变型患者。所有患者均实施Stupp方案标准放化疗。研究采用等位基因重硫酸盐测序检测MGMT甲基化与该SNP中的T等位基因位点的特异相关性,结果显示,携带T等位基因的SNP rs16906252与MGMT甲基化和MGMT蛋白低表达相关(图1、2),而且无论患者MGMT启动子是否甲基化,携带T等位基因SNP rs16906252的患者经替莫唑胺治疗后生存期可得到显著延长(图3)。与正常对照组相比,GBM患者携带该SNP T等位基因的概率显著增高,说明携带T等位基因SNP rs16906252会增加患GBM尤其是MGMT甲基化的GBM的几率(校正OR 1.96;P=0.013)。


图1. MGMT蛋白表达水平。A.光学显微镜下GBM标本MGMT低表达,<30%阳性;B.MGMT高表达,>30%阳性;C和D.MGMT高表达及低表达的患者数;AGOG组和UCLA/KPLA组根据MGMT有无甲基化及SNP C>T等位基因情况分层。


图2. MGMT增强子区15个CpG位点的等位基因重硫酸盐测序示意图。患者30%的位点甲基化,SNP rs16906252为杂合子,如图所示甲基化主要选择性出现在T等位基因(黑圈为甲基化的CpG位点,白圈代表未甲基化CpG位点)。


图3. Kaplan-Merier生存曲线。A.澳大利亚AGOG组中SNP C>T等位基因两组患者生存期;B.澳大利亚AGOG组根据MGMT有无甲基化及SNP C>T等位基因情况的四组患者生存期;C.美国UCLA/KPLA组中SNP C>T等位基因两组患者生存期;D.美国UCLA/KPLA组根据MGMT有无甲基化及SNP C>T等位基因情况的四组患者生存期。

 

综上所述,SNP rs16906252的T等位基因位点是胶质母细胞瘤MGMT甲基化发生过程中重要的决定因素。今后检测血液中DNA的SNP是否携带T位点状态,可能会帮助临床医生判断胶质瘤患者预后及指导替莫唑胺治疗。


(复旦大学附属华山医院Vincent博士编译,复旦大学附属华山医院陈灵朝博士审校,《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审)

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