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DNA甲基化亚类—受体酪氨酸激酶II(RTK II)可预测胶质母细胞瘤患者的癫痫发作

2022-05-26 侯宗刚

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研究背景


脑胶质瘤是最常见的颅内恶性肿瘤,易引起癫痫发作,约25%-30%的胶质母细胞瘤(GBM)患者以癫痫发作为首发症状,另有30%的患者在术后发生[1-2],严重影响患者生活质量。由于缺乏有效生物标志物识别高危癫痫发作的胶质母细胞瘤患者,因此早期研究未能显示GBM中抗癫痫药物的疗效[3-4]。全基因组DNA甲基化的检测和分析已广泛应用于中枢神经系统肿瘤的相关研究[5],然而,胶质母细胞瘤中的DNA甲基化谱与癫痫发作之间的关系尚不清楚。因此,本研究旨在探索DNA甲基化亚类与GBM患者癫痫发作的相关性[6]


研究方法


该研究共纳入111例IDH野生型胶质母细胞瘤的患者,患者平均年龄为61.9岁(34-84岁),其中女性46例(41.4%),58.5%的患者进行了全切或近全切除,22.5%的患者仅进行了活检。57例患者(51.4%)存在MGMT启动子甲基化。进行全基因组DNA甲基化分析,同时通过TCGA数据库分析胶质母细胞瘤甲基化亚类的全局基因表达。


研究结果


(1)甲基化谱

根据甲基化亚类对患者进行分层,结果显示受体酪氨酸激酶II(RTK II)亚类最常见(48.6%)。基因组改变显示,RTK II亚类胶质母细胞瘤多见EGFR扩增(26/54),而RTK I亚类则多见PDGFRA扩增(12/33),相关性分析结果显示,EGFR和PDGFRA扩增与术前癫痫发作无关。36例(32.4%)患者术前患有局灶性或局灶性至双侧强直阵挛(FBTCS),83.3%的患者使用抗癫痫药物(AED)治疗。术前癫痫发作率RTK II亚类(50.0%)高于RTK I(12.1%)和间充质(MES)胶质母细胞瘤(20.8%,p<0.01)。



单变量分析显示,颞部病变(p=0.04)、RTK II亚类(p<0.01)、较小肿瘤(<20cm³,p=0.02)和MDM2扩增状态(p=0.04)与术前癫痫发作呈正相关。多变量分析结果显示,仅颞部病变(OR=5.69,CI=1.32-24.5,p=0.02)和RTK II亚类(OR=5.01,CI=1.14-21.9,p=0.03)与术前癫痫发作显著相关。



(2)甲基化亚类RTK II与上调基因的相关性分析

对RTK I、RTK II和MES胶质母细胞瘤进行基因表达聚类分析及功能富集分析,结果显示,RTK I亚类中显著富集MAP激酶途径(pFDRp<0.001),MES亚类富集炎症相关途径的基因表达改变(中性粒细胞激活pFDR=0.002),而RTK II亚类的特征是神经元相互作用的相关基因表达上调,包括突触组织(pFDR p<0.001)、囊泡周期(pFDR p<0.021)和神经递质转运(pFDR p<0.015)。此外,观察到SLC32A1在RTK II亚类中上调,该基因编码一种参与γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸转运的整合膜蛋白。参与突触和囊泡运输的单基因表达分析结果显示,无论是术前还是术后,单基因与癫痫的发作都没有相关性。该结果提示,GBM的癫痫发作不是由单个基因决定的,而是由肿瘤的表观遗传学特征决定的。



(3)甲基化亚类与癫痫发作的关系

对患者进行癫痫发作随访,平均随访时间为12.7个月(3-64个月)。在这111例患者中,14例(12.6%)在术后住院期间出现癫痫发作,53例(47.7%)出现新发或持续癫痫发作。与术前癫痫发作的相关性一样,在随访期间出现癫痫发作的患者更偏向于RTK II亚类(72.2%,p<0.01)。因此,RTK II亚类患者更频繁的增加或开始使用抗癫痫药物(70.4%,p<0.01)。



类似地,36例术前癫痫发作的患者随访结果显示,如果术前癫痫发作的患者被诊断为RTK II亚类,在随访期间更易出现癫痫发作(70.4% p=0.04)。



单变量分析显示,RTK II亚类(p<0.01)、肿瘤大小(p<0.01)和PDGFRA未扩增(p=0.03)与随访期间的癫痫发作呈正相关。多变量分析显示,RTK II亚类是癫痫发作唯一且独立的危险因素(OR=8.23,CI=1.94-34.9,p<0.01)。



研究结论


该研究基于甲基化亚类为GBM癫痫发作高危风险组分层提供了理论基础,RTK II亚类与GBM患者术前和术后癫痫发作密切相关,DNA甲基化和RNA表达分析显示,RTK II亚类GBM中神经递质突触和囊泡转运相关的基因表达上调,RTK II亚类GBM患者或可受益于预防性抗癫痫治疗。




参考文献




[1]. Bauchet L, Mathieu-Daude H, Fabbro-Peray P, et al. Oncological patterns of care and outcome for 952 patients with newly diagnosed glioblastoma in 2004. Neuro-Oncol. 2010;12(7):725-735.
[2]. Wychowski T, Wang H, Buniak L, Henry JC, Mohile N. Considerations in prophylaxis for tumor-associated epilepsy: Prevention of status epilepticus and tolerability of newer generation AEDs. Clin Neurol Neurosurg. 2013;115(11):2365-2369.
[3]. Walbert T, Harrison RA, Schiff D, et al. SNO and EANO practice guideline update:
Anticonvulsant prophylaxis in patients with newly diagnosed brain tumors. Neuro-Oncol. Published online June 26, 2021:noab152.
[4]. Klein M, Engelberts NHJ, van der Ploeg HM, et al. Epilepsy in low-grade gliomas:
The impact on cognitive function and quality of life: Epilepsy in Low-Grade Glioma. AnnNeurol. 2003;54(4):514-520.
[5]. Capper D, Jones DTW, Sill M, et al. DNA methylation-based classification of central nervous system tumours. Nature. 2018;555(7697):469-474.
[6]. Ricklefs FL, Drexler R, Wollmann K, et al. DNA Methylation subclass Receptor Tyrosine Kinase II (RTK II) is predictive for seizure development in glioblastoma patients [published online ahead of print, 2022 May 2]. Neuro Oncol. 2022;noac108. 

作者简介

侯宗刚 副主任医师

天坛医院


副主任医师,医学博士,毕业于首都医科大学

天坛医院神经外科

擅长颅内肿瘤,脑血管病,颅脑创伤等神经外科常见疾病的诊断和治疗

在研局级课题 1 项,参与国自然 2 项,发表 SCI 文章 20 余篇




阔然生物医药科技(上海)有限公司(Shanghai KR Pharmtech, Inc. , Ltd.)”简称阔然基因”,成立于2015年,总部位于上海,专注于精准医学转化研究与应用,致力于提供多应用场景的一站式分子诊断解决方案。旗下拥有三家高新技术企业和一家专精特新小巨人企业,拥有上海和徐州双研发中心、两家医学检验实验室(“零缺陷”通过CAP权威认证)和精准医学科技研究院,凭借“服务+产品”双重模式开展肿瘤分子诊断、肿瘤免疫微环境检测等业务。首创NGP(下一代病理)+NGS(下一代测序)的临床新应用服务,推动精准医学发展、行业联盟及行业标准的建立,注重分子诊断试剂产品研发、注册、生产和销售,目前拥有6款IVD产品注册申报储备,服务中国500余家医院和科研机构,建立了庞大的基因组数据库,秉承“践行精准医疗”的使命,推动我国医疗事业发展。




阔然基因脑胶质瘤分子诊断系列产品(CaptioX-G)是一款以NGS技术为基础的检测产品。CaptioX-G产品的开发主要以2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类、胶质瘤诊疗规范(2018年版)、NCCN指南和cIMPACT-NOW update 1-7为依据,其涉及脑胶质瘤的分子分型(IDH、1p/19q、ATRX、TERTp)、化疗药物(MGMT)和潜在靶向药物相关的基因(MET、FGFR、NTRK、BRAF等)。CaptioX-G系列产品还能对1p/19q和7/10号染色体拷贝数变异进行检测,辅助IDH野生型的较低级别星型胶质细胞瘤和IDH突变型的星形胶质细胞瘤的再分类。CaptioX-G系列产品包括成人脑胶质瘤分子分型(CaptioX-G1)、儿童脑胶质瘤分子分型(CaptioX-pG1)、脑胶质瘤分型用药(CaptioX-G2)等产品,能满足广大脑胶质路患者分子诊断需求。





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