修改密码
申请投审稿用户
申请投审稿用户需要填写邮箱和上传个人简历

【文献快递】紧凑度指数:未破裂脑动静脉畸形患者的放射外科预后预测指标

2022-05-27 张南

0

《Journal of  Neurosurgery》杂志2022 年5月20日在线发表台北市Taipei Medical University的.Po-Wei Huang , Syu-Jyun Peng , David Hung-Chi Pan,等撰写的《紧凑度指数:未破裂脑动静脉畸形患者的放射外科预后预测指标。Compactness index: a radiosurgery outcome predictor for patients with unruptured brain arteriovenous malformations》(doi: 10.3171/2022.4.JNS212369.)。



目的:

本研究的目的旨在定义和量化脑动静脉畸形(bAVM)的紧凑性,并评估其对伽玛刀放射外科治疗(GKRS)未破裂bAVM预后的影响。


脑动静脉畸形(bAVMs)是一种先天性血管异常,每年有1% - 4%的出血风险。对于未破裂的bAVM,风险估计略低,为每年1% - 3%。然而,那些在年轻时就被诊断有出血的患者,其一生累积的出血风险往往需要干预。bAVM治疗的主要目标是减少或消除未来出血的风险。目前对bAVM的治疗选择包括:观察、显微外科切除、血管内栓塞、立体定向放射外科(SRS)和多模式治疗策略。尽管关于bAVM的血管结构特征(如大小、位置和静脉引流方式)对治疗结果的影响有广泛的文献,但由于难以量化,尚不清楚病灶紧凑性的影响。尽管病灶紧凑性作为评分系统的主观评分点受到质疑,但它已被采用作为手术后和放射外科治疗预后的预测模型。我们的团队之前开发并验证了一种无监督机器学习算法,该算法可以在MRI上将bAVM的血管、脑实质和脑脊液自动区分和分段。我们提出了一个关于bAVM紧凑度的定量指标,并评估了未破裂的bAVM患者接受GKRS治疗后bAVM紧凑度的影响。


方法:

采用模糊c均值聚类( fuzzy c-means clustering)的无监督机器学习方法( Unsupervised machine learning)在T2加权MR图像上区分bAVM的组织成分。定量检测血管、脑、脑脊液(CSF)的百分比。将所提出的紧凑度指数(compactness index)定义为血管组织与脑组织的比值( the ratio of vasculature tissue to brain tissue),根据该指数的三分位数(according to the tertiles of this index),将bAVM形态分为紧凑型、中间型和弥散型(categorized bAVM morphology into compact, intermediate, and diffuse types )。感兴趣的结果为完全闭塞和放射性改变(radiation-induced changes ,RICs)。


患者人群和基线变量

该回顾性研究纳入了1993年1月至2017年12月期间共1169例因bAVM接受GKRS治疗的患者。在这些患者中,789例出现bAVM破裂,380例没有。本研究方案遵循STROBE(加强流行病学中观察性研究报告质量)指南,并经双合医院(Shuang Ho Hospital)和台北荣民总医院(Taipei Veterans General Hospital)IRBs(医院伦理委员会Institutional Review Board )批准。回顾性收集人口学、剂量学和随访数据。bAVM特征包括Spetzler-Martin分级,对每个bAVM计算改良放射外科AVM评分,弗吉尼亚放射外科AVM评分。剂量学参数包括边缘剂量、等剂量线水平、最大剂量、靶区平均剂量和梯度指数。


我们在本研究中纳入了以下患者:1)未破裂的bAVM只接受单次(single session)GKRS治疗的患者;2)年龄大于18岁的成年患者;3)有至少3年临床或神经影像学随访资料的患者,除了那些在GKRS治疗后3年内证实bAVM闭塞或早期破裂的患者。既往bAVM破裂的患者被排除在外,以控制与既往bAVM破裂相关的血流动力学改变(patients with previously ruptured bAVMs were excluded to control for hemodynamic changes associated with previous bAVM rupture. )。既往接受过非GKRS治疗的bAVM患者也被排除在外,以避免既往干预的混杂效应。共有208例患者的209个bAVM符合纳入标准,并对每个bAVM进行分析。


自动分割

利用模糊c均值(FCM)聚类的无监督机器学习对GKRS剂量计划制定期间获得的T2加权成像中bAVM辐照体积内的所有成分进行分类。我们在MRI上选择2mm厚的T2加权序列进行成像分析,因为这些序列在血管(血流空洞效应)、脑组织和脑脊液之间提供了最佳的组织对比。该算法在MATLAB环境下开发(MathWorks, Inc.),并用于预测完全阻塞或辐射引起的变化(RICs);研究结果未用于指导GKRS靶向。

自动分割过程包括以下3个步骤(图1)。


步骤1:定义感兴趣区域

将剂量平面图上的辐射剂量强度分布与相应的T2加权MR序列合并。感兴趣区域(ROI)被定义为辐射暴露等于或大于规定的边缘剂量(即,覆盖整个bAVM的处方等剂量体积)的区域。


步骤2:FCM聚类

基于T2加权的MR序列信号强度,FCM算法将ROI内的体素分为血管、脑组织和脑脊液。该过程反复进行,直到所有具有灰度值的体素被划分为最匹配的聚类。


步骤3:体积和比例的计算

将ROI内各类聚(血管、脑组织和脑脊液)的体积和比例自动量化。最近验证了FCM算法,并证明自动和手动分割结果之间的有高水平的一致性。紧凑性指数定义为ROI内血管比例(%)与脑组织比例(%)之比,等于血管体积除以脑实质体积之比(The compactness index was defined as the ratio of the vasculature proportion (%) to the brain tissue proportion (%) within the ROI, which was equal to the ratio of vasculature volume divided by brain parenchyma volume)。紧凑性指数=血管体积/脑实质体积 =(bAVM体积血管比例[%])/(bAVM体积脑实质比例[%])=血管比例(%)/脑实质比例(%)。(Compactness index = vascular volume/brain parenchyma volume = (vascular proportion [%] bAVM volume)/(brain parenchyma proportion [%] bAVM volume) = vascular proportion (%)/brain parenchyma proportion (%).)。


脑脊液比例被认为是血管系统和脑实质之间的中性缓冲液,因此在计算时将其排除(The CSF proportion was considered a neutral buffer between the vasculature and brain parenchyma, and therefore it was excluded from the equation calculation. )。


根据紧凑度指数的分界,我们进一步将bavm分为弥散型、中间型和紧凑型(diffuse, intermediate, and compact types)。


放射外科治疗技术

在局部麻醉下将Leksell Model G型框架(Elekta AB)固定在患者颅骨上。自1993年以来,数字减影血管造影(DSA)、薄层MRI和MRA已被用于评估所有患者并帮助勾画病灶。由于我们使用多图像序列勾画目标,在T2加权MRI上靶区覆盖的脑组织略多。1993年至2006年期间使用LeksellB型, 2006年至2013年期间使用4C型,之后使用Perfexion型(Elekta AB)。放射外科参数和剂量规划由治疗神经外科医生与医学物理师和放射肿瘤科医生协商确定。


随访

GKRS治疗后每隔6个月行MRI和MRA神经影像学检查。建议用DSA来证实MRI显示的畸形血管巢消失。如果患者在GKRS后出现新的或加重的神经系统症状,则进行附加神经影像学检查。bAVM畸形血管巢完全闭塞是主要结果,其定义为T2加权MR序列上异常血流流空消失或DSA上动静脉分流。完全闭塞时间定义为GKRS与MRA或DSA首次显示完全闭塞之间的时间间隔(月)。对于没有实现完全闭塞的患者,他们的随访期在最后的影像学研究时被审查。对于初次GKRS治疗后3 - 5年仍有病灶残留者,通常建议重复GKRS治疗。2例患者在随访期间发生出血事件,并接受了血肿清除术和bAVM的显微手术切除。这2例患者在我们的分析中被归类为未闭塞(nonobliteration)。


放射影像学放射性改变(RICs)定义为畸形血管巢T2加权信号高信号,并根据Yen等提出的标准进行分级。I级RICs定义为影像学轻度改变,伴有T2加权的高信号区域厚度<10毫米。II级RICs包括宽度≥10mm的T2加权信号变化和一些肿块占位效应,导致脑沟消失或甚至脑室受压(acement or ventricular compression)。III级RICs有广泛的信号变化,伴中线移位。第一次GKRS治疗后发生放射影像学RIC是另一个值得关注的结果。症状性RICs在影像学上明显,并伴有与颅内出血无关的新的或加重的神经系统症状。永久性RICs定义为在最终随访检查时存在症状性RICs。

图1。自动分割过程。红色表示血管,绿色表示脑实质,蓝色表示脑脊液。TOF=飞行时间。


结果:

共有209例未破裂的bAVM接受GKRS治疗。中位影像学和临床随访期分别为49.2个月和72.3个月。173个bAVM(82.8%)在中位潜伏期为43.3个月后实现完全闭塞。RIC和永久性RIC发生率分别为76.1%和3.8%。14例患者(6.7%)发生GKRS治疗后出血,导致每年出血风险为1.0%。


紧凑型bAVM,有较小的bAVM体积,以及唯一的浅表静脉引流是完全闭塞的独立预测因素。弥散型bAVM形态、较大的bAVM体积和较高的边缘剂量与放射性改变(RICs)独立相关。


2. 29岁女性,诊断额顶叶有17.6 cm 2bAVM。边缘剂量为16.8 Gy。A和B:图像显示处方等剂量线体积内的FCM聚类结果(自动分割)。红色表示血管成分,绿色表示脑实质,蓝色表示脑脊液。紧凑度指数为0.89,属紧凑型。C:正位血管造影图像显示右侧颈总动脉的bAVM。D-F: MR图像分别显示GKRS治疗后5个月、12个月和18个月的随访结果。放射外科治疗后12 - 18个月,bAVM实现了血管闭塞,没有显著的RIC。


讨论:

自动分割的出现使我们能够计算在处方等剂量体积中的血管、大脑和脑脊液比例。我们还建立了紧凑度指数,将bAVM分为紧凑型、中间型和弥散型三种类型。紧凑度指数定义为血管成分与脑组织成分的比值。在这项研究中,紧凑的bAVM、较小的bAVM体积和唯一的浅表静脉引流是GKRS治疗后完全闭塞的独立预测因素。紧凑的bAVM、较小的bAVM体积和较低的边缘剂量与RICs的低风险相关(compact bAVM, smaller bAVM volume, and exclusive superficial venous drainage were independent predictors of complete obliteration after GKRS. Compact bAVM, smaller bAVM volume, and lower margin dose were associated with lower risk of RICs. Compact bAVM was a significant predictor of both nidus obliteration and RICs after GKRS in patients with unruptured bAVMs. Pa)。对于未破裂的bAVM患者,紧凑性 bAVM是GKRS治疗后病灶闭塞和RICs的显著预测因子。紧凑型bAVM患者实现完全闭塞的可能性是弥漫性bAVM患者的3.1倍,其发生放射性RIC的风险比弥漫性bAVM低68%。


对未破裂的bAVM的正确处理已得到广泛讨论。然而,对未破裂的脑动静脉畸形(ARUBA)的随机试验仍然是迄今为止唯一的前瞻性随机试验。作者发现,与保守治疗相比,未破裂的bAVM患者在随访33个月后的结果更糟。除1例患者有2处bAVM外,本研究的纳入标准符合ARUBA研究的纳入标准。我们研究的5年闭塞率为61.7%,Pulli等报道的5年闭塞率为56.3%。这些结果大大高于ARUBA研究中干预组所报告的44.3%的比率。通过我们的分析确定的独立预测因子可能有助于识别未破裂的bAVM患者,这些患者有望有较好的SRS反应,并指导有关SRS治疗的决策。


既往研究表明,bAVM的紧凑性独立预测了bAVM显微手术切除后的并发症和SRS治疗后完全闭塞的并发症。尽管Spears等报道,医生对bAVM的紧凑性的判断有很高的一致性,这个因素的主观性限制了它的普遍性。Du等试图通过使用计算机生成的DSA上的bAVM轮廓和计算病灶区域的强度剖面来量化bAVM的紧凑度。然而,该方法的复杂性造成临床实现的阻碍。因此,对畸形血管巢的紧凑度,作为Spetzler-Martin分级的补充,Lawton等作了定性测定。对于 SRS实践者,重点应放在——靶区内的组织,因为靠近中心的辐射记录达到峰值,冰向边缘逐步减低。目前应用的方法是基于MRI,对患者的侵袭性较小,旨在区分bAVM内的各种组织成分。简而言之,FCM聚类根据每个患者的成像研究的信号强度分布将体素指定到相应的类别。这克服了在不同的MR图像之间标准化成像强度的有问题的过程,从而为用户提供了一个简单的过程。该算法已被验证,其骰子相似度指数(Dice similarity index as)高达79.50%,表明自动分割结果与经验丰富的神经外科医生的手工勾画的轮廓具有令人满意的一致性。


在本研究中,紧凑的bAVM形态与较高的完全闭塞率相关。GKRS治疗后bAVM消失的基本机制源于内皮损伤,这导致内皮下肌成纤维细胞增殖和细胞外胶原蛋白和有收缩性的要素的产生(leads to subendothelial myofibroblast proliferation and the production of extracellular collagen and contractile elements. )。收缩的过程以玻璃样变性和疤痕组织的形成结束(Shrinkage process ends with hyaline degeneration and scar tissue formation. )。紧凑型血管内皮细胞密度高于弥漫性血管内皮细胞密度。我们推测,放射后炎症物质可以在紧凑性畸形血管巢中达到较高的浓度,从而促进bAVM的消除。对于bAVM致密性的独立作用的另一种解释是在病灶不致密的患者中难以闭塞。Pollock等报道46%患者的不完全闭塞与bAVM覆盖不足有关,原因是双平面血管造影对病灶形状的评估不当(46% of cases of incomplete obliteration were associated with inadequate coverage of the bAVM due to improper assessment of the nidus shape on biplanar angiography)。在将3D图像集成到剂量计划过程后,Ellis等的野外失效率降低了26%。然而,勾画弥漫性畸形血管巢的轮廓仍有困难。对于弥散/中间/紧凑架构,我们最初使用Youden指数对紧凑性指数进行二分,紧凑性指数是一个连续变量。最佳截断值为0.65,位于指数范围的2 / 3处。然后,我们将紧凑度指数三分,表明更有紧凑性的bAVM患者对GKRS治疗有更好的反应的趋向。


在我们的研究中,bAVM体积与GKRS后的闭塞呈负相关。这一结果证实了文献中的一致发现。 bAVM体积的独立作用可能与血流动力学的改变有关。Hu等利用定量DSA评价bAVM的血流动力学参数。他们发现静脉流出停滞的bAVM患者的完全闭塞率增加。同一组后来报告了bAVM体积和静脉淤积程度之间的负相关(inverse correlation between bAVM volume and degree of venous stasis. )。随着病灶体积的增加,血管闭塞的潜在血流动力学似乎变得不那么有利。在我们的研究中,深静脉引流是另一个阴性的独立预测因子。Ding等和Yen等也证实了放射外科治疗中深静脉引流对ARUBA患者的不利作用。但仅在单变量分析中存在统计学意义。进一步的研究需要对bAVM紧凑度进行校正来验证我们的观察结果。值得注意的是,切缘剂量对闭塞的影响有限(但在向后逐步选择过程中被排除在多变量模型之外[but was excluded from the multivariable model during backward stepwise selection])。一个可能的原因在于多年来的努力以求获得20-24Gy左右的足够靶区平均剂量(A possible reason lies in the effort to obtain a sufficient target mean dose around 20 24 Gy throughout the years. )。这导致处方边际剂量范围很窄,在控制了其他决定性因素后,随后的统计意义不大。


我们以前曾报道过在照射的畸形血管巢内RIC的发生率与正常脑组织的比例有很强的相关性。因此,我们将脑实质的比例纳入紧凑度指数来定义bAVM紧凑度。因此,紧凑的血管结构显著降低了GKRS治疗后RIC的风险。这些发现支持了一个观点,即不仅是病灶周围的正常脑组织,而且bAVM本身也会导致不良的辐射效应。在我们的研究中,虽然76.1%的患者出现了不同程度的RIC,大部分是I级,但只有3.8%的患者出现了与放射外科手术相关的永久性功能下降。I级RIC的高发生率可能与相对较大的bAVM体积、高的12Gy放射外科体积、或未破裂的bAVM的表现有关。


结论:

紧凑度指数定量地描述了未破裂的bAVM的紧凑度。此外,紧凑型bAVM可能比弥散型bAVM有较高的闭塞率和较小的RICs风险。这一发现可以帮助指导对未破裂的bAVM患者进行GKRS治疗的决策。


bAVM的紧凑性显著影响SRS的疗效和不良反应。我们建议使用bAVM紧凑度指标来客观地量化bAVM紧凑度。这是通过血管比例与脑组织比例的比值来确定的,从而允许指定bAVM紧凑类型。当前技术的简单性和非侵袭性可能促进其应用于临床实践。在处理未破裂的bAVM的决策过程中,应考虑bAVM的紧凑性,以及病灶体积、深静脉引流和边缘剂量处方。


声明:脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、脑医咨询、AiBrain所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用,亦须注明来源。欢迎转发、分享。