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司美替尼治疗儿童复发视路胶质瘤

2021-11-22 朱磊 花玮

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小儿低级别胶质瘤是儿童常见的中枢神经系统肿瘤,占所有儿童CNS肿瘤的40%-50%。




































































































































美国乔治亚州亚特兰大和埃默里大学儿童保健中心的血液学、肿瘤学和干细胞移植部的Jason Fangusaro等报道司美替尼治疗儿童复发视路胶质瘤的临床疗效,文章发表在2021年10月的《Neuro-Oncology》杂志。


——摘自文章章节

【Ref: Fangusaro J, et al. Neuro Oncol. 2021 Oct 1;23(10):1777-1788. doi: 10.1093/neuonc/noab047.】


研究背景




小儿低级别胶质瘤(pLGG)是儿童常见的中枢神经系统(CNS)肿瘤,占所有儿童CNS肿瘤的40%-50%。pLGG最常见于视神经通路和下丘脑区域(40%),其次是小脑(25%)、大脑半球(17%)和脑干(9%)。除常见的运动障碍、神经认知延迟和生活质量差之外,患有视神经通路下丘脑胶质瘤(OPHG)的儿童常出现内分泌功能紊乱和视力障碍。散发性OPHG可贯穿整个童年时期,超过90%的患儿最终需要治疗干预。这与神经纤维瘤病1型(NF1)相关的OPHG形成对比,后者通常不需要治疗。大约15%-20%的NF1患者会发生pLGG,并且常见发生在视通路内。大多数研究表明,NF1相关pLGG儿童的无进展生存期(PFS)和对经典化疗的反应优于散发性pLGG。OPHG儿童的化疗方案随肿瘤组织学、位置或基因突变而不同。放疗是一种有效的治疗策略,但可增加继发性恶性肿瘤、内分泌疾病和神经认知功能下降的风险。美国乔治亚州亚特兰大和埃默里大学儿童保健中心的血液学、肿瘤学和干细胞移植部的Jason Fangusaro等报道司美替尼(Selumetinib)治疗儿童复发视路胶质瘤的临床疗效,文章发表在2021年10月的《Neuro-Oncology》杂志。


研究结果



儿童脑肿瘤协会(PBTC)先前报告I期PBTC-029研究结果,以及II期第1层,即具有BRAF融合或突变的毛细胞星形细胞瘤(PA)和第3层,即NF1相关LGG的PBTC-029B研究结果。最近报告PBTC-029B第4层的研究结果;该研究收集散发性,即与NF1无关的复发性和进展性OPHG患者。PBTC-029B是一项多中心II期试验,由PBTC与国家癌症研究所的癌症治疗评估计划(CTEP)合作开发和执行。研究对象纳入标准为:①年龄在3-21岁的复发性或进展性散发性OPHG患者;②除手术外,至少一种标准疗法,包括化疗或放疗失败;③Lansky或Karnofsky功能评分≥60分;④排除任何可能干扰研究程序或结果的具有临床意义无关的全身性疾病的患者。

司美替尼以胶囊形式服用,剂量为25mg/m²,每日两次,每个疗程为28天,连续给药,疗程之间的中断没有计划。在没有不可接受的毒性反应或肿瘤进展的情况下,患者最多可以接受26个疗程(约2年)。主要研究终点是达到客观缓解(PR)或完全缓解持续8周以上的患者比例。次要终点,PFS指从治疗开始到疾病进展或到因任何原因死亡的时间或没有事件发生的患者到最后一次随访的时间。评估患者的视力改善状况及副反应等。通过药代动力学评估司美替尼及其代谢物的清除率。通过非区划法用于确定最大浓度(Cmax)、达到最大浓度的时间(Tmax)、0至8小时的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-8)和表观口服清除率。

研究共纳入从2013年7月17日至2017年5月31日期间的25例符合研究标准的OPHG患者。患者的中位年龄为9.4岁(3.7-17.6岁);13例(52%)女性。16例(64%)患者肿瘤位于视神经通路,7例(28%)下丘脑,2例(8%)丘脑累及下丘脑。25例患者既往均接受过化疗,3例放疗,19例手术切除或活检。既往或近期接受过手术的19例患者中,18例(94.7%)是PA,1例(5.3%)是神经节胶质瘤。6例存在可导致KIAA1549-BRAF融合的3' BRAF串联重复和BRAFV600E突变;此6例中,3例(50%)的3' BRAF重复为阳性,2例(33%)阴性;6例(100%)的BRAF V600E突变均为阴性。6例(24%)患者达到PR,14例(56%)病情稳定(SD),5例有进展(PD)。中位反应时间为19.7个月(3.7-24.3个月)。接受的治疗疗程数中位为26个(2-26个);14例患者接受所有26个疗程。在未接受全部26个疗程的患者中,4例发展为PD,3例因患者或医生决定而停止治疗,4例发生不良反应退出研究。25例患者两年PFS和OS分别为73.8±9.3%和100%。大多数患者的肿瘤均有一定程度的缩小,但缩小未达到PR所需的50%。治疗反应与入院时的年龄、性别或肿瘤大小间没有统计学相关性。在治疗期间出现PD的5例患者中,发生PD的中位时间为1.8个月(1.7-23.9个月)。4例患者在停止治疗后出现进展,停止治疗至PD的中位时间为16.0个月(0.7-35.4个月)。在最后一次随访时,25例患者中,有16例(64%)保持无进展。从开始治疗到最后一次随访的中位时间为38个月(5.5-63个月),从治疗结束到最后一次随访的中位时间为15.7个月(0-38.8个月)。4例患者视力(VA)改善,13例VA稳定,2例恶化。5例患者的视野(VF)有所改善,14例VF稳定。最常见的化疗副反应,有1级和2级肌酸激酶(CPK)升高、贫血、腹泻、头痛、恶心、呕吐、疲劳、AST升高、ALT升高、低白蛋白血症和皮疹。25例患者中,7例进行可选药物的药代动力学研究。Cmax中位值1296nM(范围813-2971nM),Tmax为2.0小时(1.0-3.0小时),AUC0-8为4148h·nM(3859-7424h·nM)。中位表观口服司美替尼清除率为13.0L/h(5.65-19.5L/h),N-去甲基司美替尼的中位AUC0-8为333h·nM(213-410h·nM)。司美替尼表观口服清除率随着年龄的增长呈线性增加(Spearman相关系数;r=0.71;P=0.13)。

结论



最后,作者指出,根据PBTC-029B第4层的临床试验结果,司美替尼治疗复发性或进展性儿童OPHG是可耐受的。


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