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新型人源性脑膜瘤类器官模型的建立及放化疗靶标研究

2021-11-23 胡柯嘉 徐涛

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脑膜瘤是中枢神经系统常见的原发性肿瘤,根据组织学特征分为WHO I、II、III级。大多数WHO I级脑膜瘤通过手术切除可获得良好预后。




































































































































日本名古屋大学医学研究生院神经外科的Shintaro Yamazaki等有效地建立人源脑膜瘤类器官模型,并对其进行放射及药物治疗靶点的研究,结果发表于2021年11月《Neuro-Oncology》杂志。


——摘自文章章节

【Ref: Yamazaki S, et al. Neuro Oncol. 2021 Nov 2;23(11):1936-1948. doi: 10.1093/neuonc/noab155.】


研究背景




脑膜瘤是中枢神经系统常见的原发性肿瘤,根据组织学特征分为WHO I、II、III级。大多数WHO I级脑膜瘤通过手术切除可获得良好预后;然而,对于一些位于解剖特殊部位的肿瘤,如颅底及窦旁脑膜瘤,即使在术后经辅助放疗,术后复发率仍然较高。最近综合遗传学分析揭示,脑膜瘤组织中常见NF2、POLR2A、TRAF7等突变基因;综合转录分析显示,叉头框蛋白M1(FOXM1)是脑膜瘤增殖最重要的转录因子。上述分子特征有望成为复发性脑膜瘤靶向治疗的潜在靶点,但缺乏新的脑膜瘤细胞系及类器官模型,治疗脑膜瘤靶点的功能研究受到很大程度的限制。近年来,类器官培养技术发展迅速并逐渐应用各类肿瘤模型。研究表明,人源性类器官模型较肿瘤细胞系能更好地再现亲代肿瘤特征,是研究靶向化疗药物的最佳模型。日本名古屋大学医学研究生院神经外科的Shintaro Yamazaki等有效地建立人源脑膜瘤类器官模型,并对其进行放射及药物治疗靶点的研究,结果发表于2021年11月《Neuro-Oncology》杂志。


研究方法



该研究利用恶性脑膜瘤细胞和脑膜瘤组织进行类器官培养,通过免疫组织化分析和全外显子测序、转录组测序和DNA甲基化分析等分子生物学技术,比较类器官模型与亲代肿瘤的组织学和分子谱结果,并使用该类器官模型结合脑膜瘤公共数据库揭示FOXM1分子突变,通过建立FOXM1敲除及过表达类器官模型作表型研究,及潜在治疗靶点的机制研究。


研究结果



结果展示,研究共建立18个类器官模型,包括2个恶性脑膜瘤细胞(HKBMM和IOMM-Lee)源性、10个WHO I级脑膜瘤源性、3个WHO II级脑膜瘤源性、1个WHO III级脑膜瘤源性和2个孤立性纤维瘤源性(SFT)。免疫组化表明类器官模型呈现与亲代肿瘤一致的组织学特征和分子特性。DNA全外显子及深度测序表明,类器官模型与亲代肿瘤组织的突变基因具有一致性。T-SNE分析显示,类器官模型的DNA甲基化水平及RNA表达谱与亲代肿瘤相近。脑膜瘤公共数据库分析发现,FOXM1表达水平与Ki-67阳性率的相关性最大(r=0.659),同时免疫组化也显示,在WHO II、III级脑膜瘤类器官中FOXM1的表达水平高于WHO I级类器官。FOXM1敲除可显著降低脑膜瘤类器官的增殖,同时下调Ki-67的表达水平,相反,FOXM1过表达促进类器官的增殖并上调Ki-67的表达。单纯给予放射治疗或FOXM1抑制剂(硫链丝菌素)均可抑制脑膜瘤类器官的增殖,而放射与给药联合治疗比单一干预对类器官增殖的抑制作用更为显著。


结论



综上得到结论,脑膜瘤类器官模型有助于准确揭示脑膜瘤的肿瘤生物学及分子生物学特征,FOXM1可能作为恶性脑膜瘤的有效治疗靶点,放疗联合FOXM1抑制剂对于恶性脑膜瘤的治疗可能更有效。


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