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适用于临床的脑膜瘤综合分子分类

2021-11-13 马辰凯 徐涛 王知秋

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脑膜瘤是成人常见的原发性颅内肿瘤,通常需要手术切除。




































































































































加拿大多伦多大学的Zadeh等通过统一分析DNA体细胞拷贝数变异、DNA体细胞突变、DNA甲基化和信使RNA丰度,提出脑膜瘤的四个分子亚型。与现有的分类方法相比,该分子亚型可准确地预测临床结果。每个分子亚型都显示独特的生物学特征,包括免疫原性、良性NF2野生型、代谢亢进和增殖等,为治疗决策提供信息;结果发表于2021年9月的《Nature》杂志。


——摘自文章章节

【Ref: Nassiri F, et al. Nature. 2021 Sep;597(7874):119-125. doi: 10.1038/s41586-021-03850-3. Epub 2021 Aug 25.】


研究背景




脑膜瘤是成人常见的原发性颅内肿瘤,通常需要手术切除。目前使用的WHO组织病理学分级和手术切除程度分级(Simpson分级)并不能准确反映所有脑膜瘤的临床表现,因此需要一个新的可以反映肿瘤生物学行为并可为治疗提供信息的脑膜瘤分子分类。加拿大多伦多大学的Zadeh等通过统一分析DNA体细胞拷贝数变异、DNA体细胞突变、DNA甲基化和信使RNA丰度,提出脑膜瘤的四个分子亚型。与现有的分类方法相比,该分子亚型可准确地预测临床结果。每个分子亚型都显示独特的生物学特征,包括免疫原性、良性NF2野生型、代谢亢进和增殖等,为治疗决策提供信息;结果发表于2021年9月的《Nature》杂志。


研究结果



作者分析121例脑膜瘤患者的肿瘤样本,其中包括大量的WHO II级和III级脑膜瘤。采用集群分配的方法(COCA)将全外显子组测序和拷贝数、DNA甲基化和 mRNA测序数据进行统一结合分析。基因水平体细胞拷贝数改变(CAN)、DNA甲基化组数据和转录组数据的无监督样本聚类显示每个数据类型可分为六个稳定的、具有临床相关性的亚组。将六个拷贝数簇与六个DNA甲基化和六个mRNA丰度簇相结合的COCA分析汇聚在一起,揭示脑膜瘤的四个稳定分子亚型:MG1、MG2、MG3和MG4。四个分子亚型与患者预后无关,但与无复发相关。MG3和MG4肿瘤患者的复发时间短,MG4肿瘤的预后最不理想。

检测体细胞点突变发现,几乎所有MG1脑膜瘤都有NF2突变,而NF2突变在MG2肿瘤中极为罕见。TRAF7、AKT1、KLF4和POLR2A突变仅在MG2肿瘤中出现,出现频率依次为25%、13%、13%和6%。拷贝数分析显示,除染色体22q丢失,MG1肿瘤是相对二倍体;与同时发生的NF2点突变相结合,导致双等位基因NF2失活。MG2肿瘤有两种亚型:一种是拷贝数中性,但携带TRAF7、AKT1、KLF4或SMO突变的肿瘤;另一种肿瘤没有突变,但具有一致的染色体5、12、13、17和20多体性。MG3和MG4脑膜瘤是高非整倍性肿瘤,含有染色体22q(分别为93%和86%),1p(分别为77%和89%)、6q(分别30%和38%)、14(分别47%和35%)和18(分别19%和38%)丢失。MG4脑膜瘤还表现1q号染色体增加和10号染色体丢失,而在MG3脑膜瘤中不常见。

基因表达谱分析显示,MG1肿瘤中存在较多的免疫浸润和参与免疫调节的信号通路。相比之下,MG4肿瘤免疫特征性下调。MG3肿瘤特征性富集几种大分子代谢途径。因此,作者将分子亚型定为免疫原性(MG1)、良性NF2野生型(MG2)、代谢亢进(MG3)和增殖(MG4)。蛋白组学的结果显示,免疫原性(MG1)肿瘤富含参与免疫调节的蛋白质,而代谢亢进(MG3)脑膜瘤富集融合核苷酸和脂质代谢的蛋白质,而增殖性(MG4)脑膜瘤含有调节细胞周期和细胞增殖的蛋白。


结论



综上所述,作者通过统一分析整合多种数据类型,为脑膜瘤定义分子分类法,它可以取代现有的分子和临床使用的分类,并有可能为未来的脑膜瘤分级方案和临床诊疗提供信息。


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