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中性粒细胞胞外诱捕网促使颅内动脉瘤破裂

2021-09-25 朱磊 陈晓霖 王知秋

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中性粒细胞对颅内动脉瘤的病理生理作用受到神经內、外科医师的长期关注。




































































































































美国巴罗神经研究所神经外科和神经生物学部巴罗动脉瘤和AVM研究中心的Masaaki Korai等通过小鼠体内实验研究中性粒细胞及其酶在动脉瘤的形成及破裂中的潜在作用,证实NET可促进颅内动脉瘤破裂的发生,结果发表于2021年6月的《Hypertension》杂志。


——摘自文章章节


【Ref: Korai M, et al. Hypertension. 2021 Jun;77(6):2084-2093. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16252. Epub 2021 Apr 5.】


研究背景




中性粒细胞对颅内动脉瘤的病理生理作用受到神经內、外科医师的长期关注。中性粒细胞吞噬病原体或分泌抗微生物颗粒等杀灭病原体,释放中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps,NETs)等是机体重要的防御机制。NET是中性粒细胞内由组蛋白和抗微生物颗粒酶修饰核酸物质组成的一种网状结构,可由微生物、激活的血小板和炎症因子等激发形成,导致中性粒细胞死亡。NET具有抗病原体活性,但同时也造成组织损害,如细胞外基质降解和炎症反应,致使动脉粥样硬化、血管炎和腹主动脉瘤等疾病。肽酰基精氨酸脱亚氨酶(PAD4)和脱氧核糖核酸酶I(DNase I)在NET的形成过程中起重要作用;抑制NET的形成可减轻炎症反应和细胞基质的降解。美国巴罗神经研究所神经外科和神经生物学部巴罗动脉瘤和AVM研究中心的Masaaki Korai等通过小鼠体内实验研究中性粒细胞及其酶在动脉瘤的形成及破裂中的潜在作用,证实NET可促进颅内动脉瘤破裂的发生,结果发表于2021年6月的《Hypertension》杂志。


研究方法



研究者采用PAD4 flox/flox(PAD4f/f)、PAD4全敲除(PAD4 KO)以及野生型C57BL/6J 小鼠,通过全身高血压和基底池注射弹性蛋白酶的方法诱导颅内动脉瘤的发生。给予PAD4抑制剂Cl-amidin和溶解网络DNase I,比较颅内动脉瘤的发生率、破裂率及无症状生存率,同时用RT-PCR检测促炎因子的表达水平。


研究结果



研究发现,与野生型小鼠相比,PAD4 KO小鼠动脉瘤破裂率明显降低(82%﹕25%;P<0.05),蛛网膜下腔出血(SAH)的发生率也明显降低(64%﹕14%;P<0.05),无症状生存率显著提高(P<0.05)。与PAD4f/fCre-小鼠相比,粒细胞特异性敲除PAD4小鼠动脉瘤破裂率明显降低(87%﹕36%;P<0.05),SAH的发生率也明显降低(68%﹕21%;P<0.05),无症状生存率显著提高(P<0.05)。与对照组相比,接受Cl-amidine治疗的小鼠动脉瘤破裂率明显降低(93%﹕36%;P<0.05),蛛网膜下腔出血(SAH)的发生率也明显降低(75%﹕24%;P<0.05),无症状生存率显著提高(P<0.05),炎症因子明显减少(P均<0.05)。与对照组相比,接受DNase I治疗的小鼠动脉瘤破裂率明显降低(81%﹕33%;P<0.05),蛛网膜下腔出血(SAH)的发生率也明显降低(68%﹕23%;P<0.05),无症状生存率显著提高(P<0.05)。


结论



最后作者认为,NET促进颅内动脉瘤破裂发生,通过药物抑制PAD4或分解已形成的NET,可能是预防动脉瘤破裂的潜在治疗策略。


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