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抑制嘌呤合成有望控制GBM的放疗抵抗

2021-09-08 石涛 花玮 刘创宏

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放射疗法是治疗胶质母细胞瘤的重要手段之一;而放疗抵抗是导致肿瘤进展和复发的主要原因。




































































































































美国密歇根大学放射肿瘤科的Weihua Zhou等将嘌呤代谢合成与GBM放疗抵抗进行相关性分析,结果发表在2020年7月的《Nature Communications》。


——摘自文章章节


【Ref: Zhou W, et al. Nat Commun. 2020 Jul 30;11(1):3811. doi: 10.1038/s41467-020-17512-x.】


研究背景




放射疗法是治疗胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)的重要手段之一;而放疗抵抗是导致肿瘤进展和复发的主要原因。克服放疗抵抗可提高GBM疗效、延长患者的生存期。美国密歇根大学放射肿瘤科的Weihua Zhou等将嘌呤代谢合成与GBM放疗抵抗进行相关性分析,结果发表在2020年7月的《Nature Communications》。


研究结果



目前大规模的基因组学研究以寻找可靶向治疗的致癌驱动分子为目标。然而,GBM基因组的高度异质性很大程度制约靶向药物的疗效。代谢紊乱是恶性肿瘤的重要特征,可能是不依赖于基因分型和控制耐药的新机制。为明确GBM的放疗抵抗特征,研究者对23个永生化GBM细胞系进行克隆存活分析,发现内在的放射治疗敏感性广泛分布。内在放疗抵抗与增殖率或细胞周期分布无关。放疗抵抗细胞系(U87 MG和A172)和敏感细胞系(KS-1和U118 MG)均具有高γ-H2AX染色水平。参与嘌呤合成的代谢物(肌苷酸和鸟苷酸)下调与放疗敏感性呈正相关(p<0.03)。接着,研究者发现,放疗后两小时即发生DNA损伤,但细胞生存尚未停滞或到死亡的时间点;放疗抵抗细胞系中的嘌呤和嘧啶代谢物均增加。然而,放射(radiation,RT)敏感细胞系在放疗后既不增加嘌呤也不增加嘧啶。结果显示,鸟苷酸耗尽再次成为与放疗敏感性最相关的代谢特征(p=0.0001)。主要细胞抗氧化剂谷胱甘肽代谢物水平降低与放疗敏感性显著相关(p=0.02),与放射治疗杀死细胞的氧化机制相一致。其它主要嘌呤种类腺苷酸的消耗也与放疗敏感性相关(p=0.0495)。总之,研究结果表明,高水平的含核碱基的代谢物,尤其是嘌呤与GBM放疗抵抗相关。


在对放疗敏感的GBM细胞中添加外源核苷可降低其对放疗的敏感性,而将FDA认证的嘌呤合成抑制剂麦考酚酸(Mycophenolic acid,MPA;又称CellCept)处理放疗抵抗的GBM细胞后,可提高其对放疗的敏感性;抑制嘌呤补救合成或嘧啶合成通路均不能提高GBM细胞对放疗的敏感性,因此作者认为,嘌呤合成是导致GBM对放疗抵抗的关键。


结论



研究结果显示,嘌呤代谢可成为GBM新的治疗靶点。作者指出,GBM中嘌呤水平增高可促进DNA修复并导致放疗抵抗,而抑制嘌呤合成可逆转放疗抵抗。而该研究仍有几个问题需要进一步研究:①嘌呤,尤其是GTP,如何调节GBM中的放疗抵抗和dsDNA修复仍有待定义。因为调节嘧啶水平不会产生与调节嘌呤类似的效果。②该研究没有在IDH1/2突变的GBM模型中进行,IDH1/2代表绝大多数GBM患者类型。含有IDH1或IDH2突变的罕见继发性GBM是否在嘌呤合成和治疗耐药之间表现出类似的关系仍有待明确。


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