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肿瘤与神经元形成突触样结构

2021-09-05 王承斌 花玮

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脑肿瘤进展很快,只有了解其生长速度的真正原因,才能针对性地制定治疗策略,减缓脑肿瘤进展,改善患者生活质量。




































































































































德国海德堡大学Venkataramani、美国斯坦福大学Venkatesh、瑞士洛桑联邦理工学院Zeng等三个课题组分别在2019年9月《Nature》杂志同期以“背靠背”形式发表3篇文章,报道大脑神经元和脑肿瘤细胞之间形成一种兴奋性突触连接,这种连接促进肿瘤生长。为阐述这一系列重要的研究进展,华盛顿大学生理学系的Andres Barria教授为此作最新评述,发表在同期《Nature》杂志。


——摘自文章章节


【Ref: Barria A. Nature. 2019 Sep;573(7775):499-501. doi: 10.1038/d41586-019-02746-7.】


研究背景




脑肿瘤进展很快,只有了解其生长速度的真正原因,才能针对性地制定治疗策略,减缓脑肿瘤进展,改善患者生活质量。已有研究发现,脑肿瘤细胞可与神经元之间形成突触连接,相互作用加速肿瘤生长,使脑肿瘤预后更差。德国海德堡大学Venkataramani、美国斯坦福大学Venkatesh、瑞士洛桑联邦理工学院Zeng等三个课题组分别在2019年9月《Nature》杂志同期以“背靠背”形式发表3篇文章,报道大脑神经元和脑肿瘤细胞之间形成一种兴奋性突触连接,这种连接促进肿瘤生长。为阐述这一系列重要的研究进展,华盛顿大学生理学系的Andres Barria教授为此作最新评述,发表在同期《Nature》杂志。


研究方法



突触是两个相邻神经细胞之间利用神经递质进行交流的结构。突触前神经元释放谷氨酸,激活突触后神经细胞上的谷氨酸受体,包括氨甲基磷酸(AMPA)受体和天门冬氨酸(NMDA)受体等(图1)。受体激活后,可引发离子跨膜移动,从而产生去极化增加正电荷,导致神经细胞兴奋。神经胶质细胞也参与突触的调节,一些胶质细胞围绕突触,通过清除神经递质来调节突触间的信号传递;另外一些类型的胶质细胞通过调节细胞外钾离子浓度影响神经元的兴奋性。


胶质瘤是常见的脑肿瘤,也是导致患者死亡的最主要的脑肿瘤。不同类型的胶质瘤有一个共同特征,即肿瘤细胞生长需要邻近神经元的协助,但其原因和机制迄今未明。


图1. 肿瘤细胞与神经元形成突触连接。


正常情况下,胶质细胞之间形成相互连接网络,胶质细胞之间的缝隙连接使得信号分子,如钙离子等在邻近胶质细胞间移动和交流。胶质瘤细胞也可以形成缝隙连接创建细胞网络,称为肿瘤微管;这些结构进一步延伸至周围组织中,促进脑肿瘤浸润和增殖。Venkataramani等采用电子显微镜,观察小鼠原位脑胶质瘤中的肿瘤微管结构。肿瘤微管具有兴奋性突触的特征,在突触后密集,多表达谷氨酸受体。与突触后密集区相邻的神经元中,可以观察到储存神经递质的囊泡簇,为突触前结构的一个重要特征。Venkatesh等在胶质瘤细胞和神经元之间也观察到类似的突触样结构。


研究结果



Venkatesh和Venkataramani的研究表明,编码谷氨酸受体和突触后区域结构成分的基因在胶质瘤中表达,这些基因有助于胶质瘤细胞利用神经元建立突触。为确定肿瘤细胞与神经元之间的突触样结构是否具有功能,两组研究人员将人胶质瘤细胞移植到小鼠脑内,结果发现周围神经元发出的刺激在胶质瘤细胞中产生快速去极化,去极化依赖于兴奋性突触结构以及AMPA受体。更为重要的是,在胶质瘤细胞中表达的AMPA受体类型与在神经元中表达的AMPA受体具有不同的药理学特性,可以成为很有前景的药物靶点。他们还观察到一种持续去极化电流,通过缝隙连接放大并扩散到肿瘤细胞的连接网络中。而这种电流与突触无关,来源于神经元活动所致的钾离子浓度的变化。


神经元活动诱导的各种类型胶质瘤细胞去极化可以引起胞浆内钙离子短暂上升,然后通过缝隙连接在肿瘤细胞所形成的网络中扩散。钙离子信号的高频出现往往增强肿瘤细胞的迁移,表明突触形成能改变肿瘤网络中其它细胞的特性,同时增加它们的侵袭性。


Venkatesh和Venkataramani等进一步用药理学、基因工程方法阻断胶质瘤细胞的AMPA受体,从而抑制突触介导的去极化。与未阻断AMPA受体的对照组动物相比,载瘤小鼠的存活时间明显延长。将过度表达离子通道受体、细胞去极化增加的胶质瘤细胞移植到小鼠脑中,肿瘤增殖能力明显增加。


总之,Venkatesh和Venkataramani等研究表明胶质瘤细胞可以与周围神经元形成功能性突触。而且,这些细胞通过肿瘤细胞网络向其它胶质瘤细胞发出信号,促进迁移和生长。神经元与肿瘤细胞之间存在功能性突触可解释谷氨酸影响胶质瘤细胞的增殖和侵袭的机制。


Zeng等通过检测不同类型恶性肿瘤中谷氨酸受体的表达,研究肿瘤中谷氨酸介导的信号转导作用。乳腺癌常常转移到大脑,与其它肿瘤相比,乳腺癌脑转移瘤具有更多的NMDA受体。NMDA受体中称为GluN2B的蛋白亚基,也是突触形成和突触连接所必需;在人和小鼠乳腺癌细胞中高表达,能协助细胞迁移到大脑。NMDA 受体有助于钙离子进入细胞,从而帮助恶性肿瘤进展。


结论



总之,三项研究表明,脑胶质瘤利用与神经元之间形成突触建立连接。在神经元中,突触活动对于细胞分化、增殖和存活所必需的去极化和钙离子内流起重要作用。在脑肿瘤中,此过程帮助肿瘤细胞增殖,促进其进展。靶向特定类型的谷氨酸受体、突触后信号传导过程或突触形成所需的分子机制,为抑制脑肿瘤提供新的治疗靶点。


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