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IDH野生型胶质母细胞瘤精准治疗策略的新视点

2021-03-19 马辰凯 邱天明 王知秋

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胶质母细胞瘤是成人中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤。




































































































































爱尔兰皇家外科医学院的K. White等回顾IDH野生型胶质母细胞瘤治疗方法的新进展,提出整合多基因组学、单细胞技术和计算方法的分层策略。文章发表于2020年9月《Annals of Oncology》在线。


——摘自文章章节


【Ref: White K, et al. Ann Oncol. 2020 Dec;31(12):1679-1692. doi: 10.1016/j.annonc.2020.08.2336. Epub 2020 Sep 9.】


研究背景




胶质母细胞瘤(GBM)是成人中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤。依据基因突变、基因表达和DNA甲基化进行肿瘤分型并未能完全转化至临床治疗。根据2016年WHO分类,GBM可根据IDH突变情况分为IDH突变型或野生型,前者预后相对较好。对IDH野生型(IDH-wt)GMB深入分型可能为将来的精确治疗提供指导。爱尔兰皇家外科医学院的K. White等回顾IDH野生型胶质母细胞瘤治疗方法的新进展,提出整合多基因组学、单细胞技术和计算方法的分层策略。文章发表于2020年9月《Annals of Oncology》在线。


研究结果



IDH-wt GBM常伴有10号染色体单拷贝缺失和7号染色体获得,其它常见特征包括EGFR、PDGFRA等受体扩增,TERT启动子突变和肿瘤抑制基因PTEN缺失等。2010年Verhaak等发现了GBM的四种转录组亚型:神经前体型、神经元型、间充质型和经典型;其中前神经元型比IDH突变型星形细胞瘤患者,年龄较小和继发性GBM更接近。TERT启动子突变情况与预后显著相关,Killela等发现IDH-wt GBM中约83%存在TERT 启动子突变(TERT-mt),这组患者的生存时间比无突变者更短。


DNA甲基化是确定GBM异质性的关键因素,MGMT启动子甲基化与预后和烷化剂疗效密切相关。基于DNA甲基化的分类方法,可以鉴定具有侵袭性的IDH野生型胶质瘤。分子亚型对进一步阐明GBM异质性提供重要信息。然而,这些方法尚未对开发有效的靶向疗法提供切实的帮助。因此有必要开发新的、有助于治疗方案的分类方法。


GBM亚细胞群中,除各种GBM干细胞外,GBM微环境内还包括多种非肿瘤细胞,包括胶质细胞、小胶质细胞、免疫细胞、血管细胞、反应性星形胶质细胞和内皮细胞;上述细胞群存在于GBM微环境中,并且与肿瘤细胞发生不同的相互作用。


相对于其它肿瘤,GBM存在一种免疫“冷”表型,其表现为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)含量较低。肿瘤微环境中,肿瘤相关巨噬细胞(TAM)最丰富,属于高度免疫抑制性细胞,重编码TAM对间充质型GBM启动免疫治疗反应有积极意义,可能是该型GBM的靶点。低丰度TIL与IDH野生型GBM中高度免疫抑制性TME相结合,为免疫治疗带来重大挑战。


目前正在进行多种针对IDH野生型胶质瘤治疗方法的临床试验。靶向于激酶的药物,如EGFR或mTOR的靶向疗法对IDH野生型GBM的效果不佳,可能是肿瘤内的异质性所致。此外,迫切需要CAR-T细胞治疗效果的III期临床试验数据,验证CAR-T的临床效果和鉴定新的抗原靶标。


溶瘤病毒(OV)治疗已成为规避免疫抑制TME的新方法。在GBM治疗的临床试验中,已评估基于腺病毒、单纯疱疹病毒、麻疹病毒、逆转录病毒、细小病毒和脊髓灰质炎病毒等都在进行溶瘤尝试。OV逆转GBM免疫抑制微环境的潜力有望成为一种有效的治疗方法,尤其是在可以实施患者分层或与其它免疫疗法联合使用的情况下。免疫检查点疗法、肿瘤电场治疗(TTF)等治疗方式也在IDH-wt GBM中尝试。


结论



综上所述,由于肿瘤异质性对耐药性亚克隆的阳性选择和免疫抑制性TME的影响,靶向IDH野生型GBM仍然是当今肿瘤学中最困难的挑战之一。目前,通过高通量组学数据和单细胞多组学研究可以获得新的生物学信息,将IDH-wt GBM划分为潜在的可靶向治疗亚型,可给以更精确的药物。


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