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诺华ACRO之声丨肢端肥大症文献速递与专家点评(第6期)

2021-03-04 诺华ACRO之声

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第六期“诺华ACRO之声”,邀请到余叶蓉教授对文献进行精彩点评,欢迎大家阅读!
第六期“诺华ACRO之声---肢端肥大症文献速递与专家点评”,本期精选了肢端肥大症领域近期发表的5篇文献,内容包括:不同的GH cutoff值和GH均值影响肢大患者治疗后的GH和IGF-1不一致率;墨西哥肢端肥大症的手术和药物治疗效果的真实世界研究;TSH型垂体瘤发病机制、诊断和治疗的新进展;华西医院垂体瘤患者初始伽马刀放射治疗和术后伽马刀放射治疗效果的对比研究;丹麦一项对确诊时肢端肥大症患者的性别差异的研究。我们邀请了四川大学华西医院余叶蓉教授对其中一篇文献进行深度点评分析,欢迎大家交流学习!


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肢端肥大症患者接受治疗后的GH和IGF-1结果不一致:GH Cutoff值和均值对不一致率的影响

J Clin Endocrinol Metab. 2020 Nov 25; dgaa859. doi: 10.1210/clinem/dgaa859.

IF=5.399


在肢端肥大症患者中,生长激素(GH)和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)达标情况不一致较常见。本研究评估了不同GH Cutoff值对不一致率的影响,并探讨了使用连续测量的GH平均值,与最后可用的IGF-1值匹配后,对不一致率的影响。这项发表在《J Clin Endocrinol Metab》杂志上的回顾性研究,对90例肢端肥大症患者的GH和IGF-1水平进行至少3次连续的测量(中位随访时间为13年)。研究中所有肢大患者采用多模式治疗。主要测量指标:单次空腹GH(GHf)和IGF-1(IGF-1f)水平;常规3次连续测量GH,取平均值(GHm)。结果发现,在最后一次评估中,GHf值为1.99±2.79µg/L,年龄调整后的IGF-1f值为0.86±0.44×正常值上线(平均值±SD)。使用GHf值时的不一致率为52.2%(切点为1µg/L时)和35.6%(切点为2.5µg/L时)(P=0.025)。GHf<1µg/L时“GH高”不一致更常见,GHf<2.5µg/L时,“IGF-1高”不一致更常见(P<0.0001)。使用GHm值时可减少GH切点对不一致率的影响(GHm<1µg/L:43.3%;GHm<2.5µg/L:38.9%;P=0.265)。因此,GH/IGF-1的不一致率依赖于GH Cutoff值。使用GHm可减少GH切点对结果的影响。在队列中,空腹GH水平(包括GHf和GHm)是IGF-1f正常化的较差预测因子。


图1. 最后一次随访时,使用单次空腹GH(GHf)和IGF-1(IGF-1f)值评估的生化控制。图A,当GHf切点<1µg/L和年龄调整后IGF-1f正常化(≤1×ULN)时的患者分布。图B,GHf切点<2.5µg/L和年龄调整后IGF-1f(≤1×ULN)正常化时的患者分布


图4. 使用平均GHm值和最后可用的IGF-1值(IGF-1f)评估的生化控制。图A,GHm切点<1µg/L和年龄调整后IGF-1f正常化(≤1×ULN)时的患者分布。图B,GHm切点<2.5µg/L和年龄调整后IGF-1f正常化(≤1×ULN)时的患者分布

图5. 平均GH值(GHm)对生化控制和GH/IGF-1不一致(GH切点为1µg/L时)的影响。图A,使用GHf<1µg/L和年龄调整后IGF-1f正常化(≤1×ULN)时的患者分布。图B,GHm<1µg/L和年龄调整后IGF-1f正常化(≤1×ULN)时的患者分布



余叶蓉教授点评

肢端肥大症是一种罕见疾病,由分泌生长激素(GH)的垂体瘤引起 。肢端肥大症所伴发的多种合并症(如心血管、代谢和骨关节疾病)使患者的生活质量受损以及死亡率增加。肢大症患者治疗生化控制达标一直是肢大症的主要治疗目标,生化控制达标的肢大症患者其疾病相关合并症可得以明显改善,死亡风险降低。


目前国内外有关肢大症临床诊治指南推荐的肢大症生化控制的标准多采用空腹或随机血清GH水平<1.0μg/L以及血清IGF-1水平维持在与年龄和性别匹配的正常范围内。但在临床上不少肢大症患者可表现出血GH值与IGF-1值达标不一致的现象,如IGF-1值达标但GH值未达标,反之亦然。目前,尚不清楚GH和IGF-1值达标不一致是否会影响患者的预后,对于这些GH和IGF-1值达标不一致的肢大症患者临床上应如何处理尚未达成广泛共识。


这项真实世界的研究以经治疗后病情稳定的90名肢端肥大症患者为研究对象(其中大多数患者接受了SRL治疗作为术后辅助治疗或作为一线治疗),平均随访13年,评估当采用不同的空腹/随机GH切点值(GH<1.0μg/L,或GH<2.5μg/L)时GH与IGF-1的达标一致率,以及最近3次随访中检测的空腹/随机GH检测值的均值与IGF-1的吻合度。结果发现,当采用单次空腹/随机GH值<1.0μg/L作为切点值时,52%的患者GH值与IGF-1值达标不一致,差异主要表现在IGF-1值达标而GH值未达标。如果将单次空腹/随机GH值<2.5μg/L作为切点值时,GH与IGF-1达标不一致的概率显著降低,此时达标不一致主要表现在GH达标而IGF-1未达标。如果采用在最近3次常规随访中空腹/随机GH检测值的均值<1.0μg/L作为切点值,则与IGF-1值达标的一致率有所改善。


该研究中以下两个观点值得我们关注:


一、基于患者特征设定适当GH切点值的重要性。该研究中采用的是超灵敏测定法检测GH值,故选择空腹/随机GH切点值<1.0µg/L是合理的。但该研究数据显示GH与IGF-1达标率不一致的概率高达52%,其中主要是IGF-1达标而GH未达标。值得注意的是,在长达13年的随访中,这两项指标达标不一致的患者与两项指标均达标的患者比较,其肢大症常见相关合并症的发生率并无明显差别。如果适当提高GH切点值可改善与IGF-1达标的一致率。分析该研究中GH与IGF-1值达标率差异大的原因,可能与该研究中大多数患者在接受SRL治疗有关。由于SRL可通过与生长抑素受体结合,直接抑制肝细胞分泌,使IGF-1水平降低。因此,在主要接受SRL治疗的患者中,使用GH<1µg/L作为达标切点值有可能低估生化达标患者的百分比,导致不少患者IGF-1正常而GH水平轻度高与正常。另外,性别对IGF-1值的影响也不容忽视。因此,临床上应根据患者的临床特征综合考虑患者的GH值是否达标。尽管国内外肢端肥大症最新指南推荐同时监测GH和IGF-1,但由于GH值波动较大 , 临床上应首选IGF-1作为生化控制的标志。


二、多次检测空腹/随机GH并计算其均值可能比单次GH值能更准确的反映患者肢大症病情是否活跃,与IGF-1达标的一致性更好。既往已有不少临床研究证实,1)单次GH值波动性较大;2)检测24小时GH的平均值在临床上实用性差且花费大;3)高糖抑制后GH谷值对于使用SRL治疗的患者结果不太可靠。该文的研究结果提示,肢大症患者在每次随访中检测1次空腹/随机GH值,临床医生根据患者多次GH值而计算其均值的方法克服了单次GH的波动性,临床上简便易行, 且不受SRL药物治疗的影响。该观点在以往的研究中鲜有报道。如果这种方法得到证实,则可以降低单次空腹GH值波动的影响,并提供肿瘤活性随时间变化的直接信息。







点评专家介绍






余叶蓉

四川大学华西医院内分泌科教授,博士生导师
四川省学术技术带头人
四川省医学会内分泌及糖尿病专业委员会副主任委员
成都市医学会内分泌及糖尿病专业委员会主任委员
《中国糖尿病杂志》编委




2

肢端肥大症的手术和药物治疗结果:来自墨西哥肢端肥大症登记处的真实世界数据

J Clin Endocrinol Metab. 2020 Dec 1; 105(12): dgaa664. doi: 10.1210/clinem/dgaa664.

IF=5.399


肢端肥大症登记处是真实世界中治疗结果信息的重要来源。此项研究发表在《J Clin Endocrinol Metab》,分析了墨西哥肢端肥大症登记处的手术和药物治疗结果。手术缓解定义为术后葡萄糖负荷后(OGTT)的GH水平<1ng/mL和胰岛素样生长因子1(IGF-1)<1.2×正常值上限(ULN)。药物缓解定义为OGTT后GH水平<1ng/mL和IGF-1<1.2×ULN。共分析650例患者的手术治疗结果(94.6%为经蝶手术)。40.15%的患者得到手术缓解(IGF-1与GH均达标),44.15%的患者生化未达标,6.8%的患者仅GH不达标, 8.9%患者仅IGF-1不达标。在双变量和多变量分析中,术后持续活动性疾病,与侵袭性大腺瘤、确诊时的基线GH水平>10ng/mL和/或IGF-1>2×ULN显著相关。267例患者(65%为辅助治疗)接受第一代生长抑素类似物(SSAs)单药治疗,100例患者接受SSA和卡麦角林联合治疗。药物治疗后持续活动性疾病与侵袭性大腺瘤、治疗前的基线GH水平>10ng/mL和IGF-1>2×ULN显著相关。因此,综上所述,肢端肥大症的手术和药物治疗结果高度依赖于肿瘤大小、侵袭性以及高生长激素血症的严重程度。


表2. 按性别、肿瘤大小、手术类型以及确诊时的基线GH水平和IGF-1水平分层的手术治疗结果


3

TSH分泌型垂体神经内分泌肿瘤在发病机制、诊断和治疗方面的进展

Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Nov 27; 11: 580264. doi: 10.3389/fendo. 2020.580264.

IF=3.644


TSH分泌型垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)是引起中枢性甲状腺功能亢进的原因之一。TSH PitNET的发生率远低于其他类型PitNET。TSH PitNETs的临床表现主要包括甲状腺毒症或甲状腺肿,其他垂体前叶激素分泌紊乱以及对垂体及其周围组织肿块的影响。使用高灵敏度TSH检测方法有助于TSH PitNETs的早期诊断和及时治疗。磁共振成像(MRI)的改进已经促进较小PitNET的无创可视化。TSH PitNET的治疗包括手术治疗、药物治疗和放射治疗。本文综述了TSH PitNETs的发病机制、诊断和治疗方面的进展,为临床医生提供更多信息。


图1. 巨大的TSH PitNETs:1.术前磁共振成像(A,C):箭头所示为鞍区实体瘤,大小为1.8×2.4×2.5cm。2. 术后磁共振成像(B,D):鞍区呈低信号阴影
 
图2. 多激素TSH PitNETs[生长激素(GH)和TSH]:如箭头所示,肿瘤可见于视交叉、下丘脑、鞍区,大小为3.8×5.6×3.5cm


4

确诊时肢端肥大症患者的性别差异:丹麦一项全国队列研究和文献荟萃分析

Clin Endocrinol (Oxf). 2020 Dec 11. doi: 10.1111/cen. 14392. 

IF=3.38


在不同研究中,确诊肢端肥大症时,关于患者性别差异的数据差别很大。这是丹麦一项全国队列研究,纳入1978-2010年的所有肢端肥大症患者(n=596),对活动性肢端肥大症患者的性别差异进行荟萃分析(n=40)。在患病率、确诊年龄、确诊延迟时间、垂体瘤大小、IGF-1和GH水平等方面估计性别依赖性差异。这项研究发表在《Clin Endocrinol(Oxf)》杂志上,结果发现,男女比例均衡(女性49.6%)、确诊时的年龄相当[48.2 CI 95% 46.5-49.8(男性)vs. 47.2 CI 95% 45.5-48.9(女性), p=0.4]。研究期间的发病率显著升高(R²=0.42,p<0.01),性别比例(F/M)由女性患者较多变为男女比例相似(SR:1.4 vs. 0.9,p=0.03)。女性患者的IGF-1SDS显著低于男性患者,而最低GH水平和垂体瘤大小在男性患者和女性患者中无差异。女性患者确诊延迟0.9年(CI 95% 0.4-2.1)。综上所述,在肢端肥大症流行病学方面,除女性患者的年龄稍大、IGF-1水平较低和确诊延迟外,性别间的差异较小。


图1. 图(A)1977-2010年间按性别分组的肢端肥大症发生率(○=女性患者,Δ=男性患者)。女性患者(--)和男性患者(—)的回归曲线。图(B)按性别分组的肢端肥大症确诊年龄


表3. 纳入荟萃分析的研究特征:垂体瘤大小、GH和IGF-1


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比较初始伽马刀放射治疗和术后伽马刀放射治疗肢端肥大症的效果:单中心回顾性研究 

Clin Neurol Neurosurg. 2021 Jan; 200:106385. doi: 10.1016/j.clineuro.2020.106385.

IF=1.53


这是一项发表在《Clin Neurol Neurosurg》杂志上的单中心、回顾性研究,旨在比较初始GKS(伽马刀放射治疗)和术后GKS治疗肢端肥大症的疗效和安全性,阐明与内分泌缓解相关的预测因子。本研究纳入2010年3月至2018年12月在华西医院接受GKS治疗的75例肢端肥大症患者。内分泌缓解定义为年龄和性别匹配后IGF-1水平正常化和最低OGTT GH<1ng/mL或随机GH<2.0ng/mL。结果发现,初始GKS组和术后GKS组在内分泌缓解、生化控制、肿瘤消退(MRI)、肿瘤进展(MRI)、放射性并发症等方面无显著差异(P>0.05)。初始GKS组的内分泌持续缓解率在3年、5年、8年时分别为10.60%、33.80%和70.60%,术后GKS组的内分泌持续缓解率在3年、5年、8年时分别为6.7%、43.40%和78.80% (P=0.800)。仅最低OGTT GH水平(HR=0.637,95% CI:0.416-0.977;P=0.039)是内分泌持续缓解的预测因子。综上所述,初始GKS和术后GKS的疗效和安全性相当。最低OGTT GH水平较低是内分泌缓解的阳性预测因子。术后肿瘤残留或复发应考虑GKS。GKS可作为无法接受手术治疗的患者的替代疗法。GKS治疗肢端肥大症患者的疗效和安全性有待进一步研究。


表1. 回顾性研究中75例肢端肥大症患者的基线特征


表2. 初始GKS组和术后GKS组的结局比较


MCC号:Acro2103281
有效期:2022-03-03,资料过期,视同作废


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