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【文献摘要】难治性垂体腺瘤和垂体癌的免疫治疗进展

2021-03-03 张南

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大多数垂体腺瘤(PAs)被认为是良性肿瘤,但约0.2%可出现转移,被归类为垂体癌(PCs)。

《Frontiers in Endocrinology (Lausanne)》 杂志2020 年12月11日在线发表北京首都医科大学同仁医院的Congxin Dai和Bowen Sun,Jun Kang以及北京协和医院 (PUMCH)的Siyu Liang撰写的综述《难治性垂体腺瘤和垂体癌的免疫治疗进展。The Progress of Immunotherapy in Refractory Pituitary Adenomas and Pituitary Carcinomas》(doi: 10.3389/fendo.2020.608422.)。



大多数垂体腺瘤(PAs)被认为是良性肿瘤,但约0.2%可出现转移,被归类为垂体癌(PCs)。难治性垂体腺瘤(Refractory PAs)处于良性腺瘤和真的恶性垂体癌(PC)之间,定义为进袭性-侵袭性垂体腺瘤(PAs),其特征为Ki-67指数高,生长迅速,复发频繁,对常规治疗(包括替莫唑胺)有耐药性。由于治疗选择有限,治疗难治性垂体腺瘤(PAs)和垂体癌(PC)非常困难。


肿瘤免疫疗法作为一种很有前途的治疗方法,已被实验应用于包括垂体肿瘤等多种肿瘤的治疗。本文就包括难治性PAs和PCs的垂体肿瘤的免疫治疗进展作一综述。


肿瘤免疫微环境被认为是肿瘤发生、发展和预后的关键因素。一项研究表明,CD68+巨噬细胞的数量与肿瘤大小和肿瘤侵袭性的Knosp分级呈正相关。CD4+和CD8+ T细胞在垂体生长激素(GH)腺瘤中的浸润相对较少,但与非GH腺瘤相比,垂体生长激素(GH)腺瘤的CD4+和CD8+ T细胞明显增多。这些结果表明,CD68+巨噬细胞浸润与垂体肿瘤大小和侵袭性的增加相关。另一项研究表明,在肢端肥大症患者中,较低的CD8+淋巴细胞数量与海绵窦侵袭和对第一代生长抑素类似物治疗的抵抗耐药有关,这凸显出肿瘤免疫微环境在决定生长激素细胞垂体肿瘤预后方面的潜在作用。



临床前研究表明,不同亚型的程序性死亡配体1 (PD-L1)表达和肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的程度存在很大差异。功能性PAs和进袭性PAs表达的PD-L1和TILs水平明显高于其他亚型,这表明PD-1阻断可能是治疗进袭性PAs的一种有前景的替代疗法。


PD-L1转录和蛋白水平在功能性(表达GH和泌乳素)垂体肿瘤中显著高于无功能(零细胞腺瘤和静默性促性腺激素细胞)腺瘤。此外,原发性垂体肿瘤比复发性肿瘤拥有更高水平的PD-L1 mRNA。这些发现提示了考虑检查点阻滞免疫治疗对常规治疗无效的功能性垂体肿瘤的可能性。


库欣病动物模型也显示PD-L1和TIL在培养的肿瘤和小鼠模型中的表达,检查点阻滞治疗在减少肿瘤体积、减少激素分泌、提高生存率方面具有有效性。


临床研究表明,免疫治疗可能是垂体肿瘤患者的有效治疗方法。一例促肾上腺激素细胞垂体癌患者在接受伊匹单抗(ipilimumab)和纳武单抗(nivolumab)的实验性治疗后,激素水平显著降低,原发和转移性病变的肿瘤体积缩小。然而,另一例促肾上腺激素细胞腺瘤患者在4个周期的抗PD -1(派姆单抗pembrolizumab)治疗后进展迅速。


迄今为止,已有两项垂体肿瘤免疫治疗的注册临床试验。其中之一是纳武单抗联合伊匹单抗用于进袭性垂体肿瘤患者的II期临床试验(NCT04042753)。另一项也是纳武单抗和伊匹单抗联合治疗包括垂体肿瘤等罕见肿瘤的II期临床试验,(NCT02834013)。两项临床试验均处于招募患者阶段,且尚未完成。


总之,临床前研究和临床研究的结果表明,相比常规治疗,免疫疗法可能是垂体癌和难治性垂体腺瘤(refractory PAs)一种很有前途的替代治疗疗法。与单一治疗相比,免疫治疗与放疗或替莫唑胺联合治疗可能具有协同效应。垂体肿瘤免疫治疗的确切疗效有待于更多的临床前和临床研究。


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