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【综述】胶质母细胞瘤再程照射治疗的现状与新进展

2021-02-23 张南

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尽管积极的治疗包括最大安全程度的手术切除,外加放射治疗(60 Gy/30分),并伴有替莫唑胺辅助治疗,但大约90%的IV级胶质瘤(胶质母细胞瘤,GBM)将在2年内局部复发。

《Radiation Oncology》杂志2021年2月 18日在线发表意大利、德国的Giuseppe Minniti, Maximilian Niyazi, Filippo Alongi,等撰写的综述《胶质母细胞瘤再程照射治疗的现状与新进展。Current status and recent advances in reirradiation of glioblastoma》(doi: 10.1186/s13014-021-01767-9.)。





尽管积极的治疗包括最大安全程度的手术切除,外加放射治疗(60 Gy/30分),并伴有替莫唑胺辅助治疗,但大约90%的IV级胶质瘤(胶质母细胞瘤,GBM)将在2年内局部复发。对于复发性GBM的患者,不存在标准的医疗。随着放疗科学技术的不断进步,再程照射已成为脑肿瘤患者可行的治疗方法。使用立体定向放射外科(SRS)或立体定向放射治疗(SRT),无论是大分割还是常规分割,一些研究表明复发性GBM患者的再程照射后生存有好处;然而,关于第二次放射治疗的疗效和毒性仍有一些问题需要回答。我们对GBM再程照射的现状和最新进展进行了临床综述,解决了相关的临床问题,如合适的患者选择和放射技术,最佳剂量分割,大脑的再程照射耐受性和放射性坏死的风险。


引言

胶质母细胞瘤(GBM)是成人最常见的恶性脑肿瘤。标准治疗包括手术后外放射治疗(RT),伴随的和维持替莫唑胺,报道中位生存时间为14.6个月,2年生存率为26.5%。然而,尽管在手术和放化疗方面取得了进展,但几乎所有的GBMs复发都是在疾病初始部位内或靠近疾病初始部位。对于复发性GBM的患者,没有标准的医疗。治疗方案包括反复手术、再程照射、全身治疗和最佳支持治疗。对于局部复发或进展的恶性胶质瘤,可以采用手术方法,报告的中位生存时间为6 - 17个月,采用全切除或次全切除(切除范围>80%)与延长生存期相关;然而,必须仔细评估与术后并发症发生率增加相关的因素,例如肿瘤复发的位置在重要的大脑功能区区域、低表现状态和肿瘤体积。对于复发时接受抢救性全身治疗的患者,抗血管生成药物贝伐珠单抗和烷基化药物替莫唑胺或洛莫司汀是常见的抢救性治疗选择,其中位生存期为6 - 12个月。自2009年获美国食品和药品管理局批准以来,贝伐珠单抗一直是美国复发性GBM患者的标准挽救性治疗选择;相比之下,洛莫司汀是欧盟推荐的二线化疗方案,这是基于对437例进展性GBM患者进行的一项大型随机试验,接受洛莫司汀联合贝伐珠单抗相比单独洛莫司汀治疗,患者的中位生存时间相似,约为9个月。


复发性GBM患者的再程照射治疗越来越多。尽管之前的高剂量放射治疗对正常脑组织的损伤是值得关注的,但放射技术的进步,包括治疗计划系统和剂量传递的发展,已经提高了治疗比例,使再程放射治疗成为可能。据报道,采用大分割或常规分割放疗方案的立体定向放射外科(SRS)和立体定向放射治疗(SRT)后,中位生存期为6 - 12个月,神经毒性发生率为5% - 20%。此外,有报道称再程照射联合替莫唑胺或贝伐珠单抗比单独再程照射有生存益处。我们对标准治疗后复发或进展性GBM的再程照射的现状和新进展进行了临床综述,特别关注靶体积的描绘和辐射技术对生存和辐射诱导的脑坏死风险的影响。


靶体积的成像和勾画

对于复发性GBM的患者,第二个疗程的放射治疗仍然是值得关注的,因为放射坏死有不可接受的神经毒性风险。再程照射的关键是准确勾画靶区和危及器官(OARS),精确计算空间剂量分布,选择最佳剂量分配方案。磁共振成像(MRI),使用对比增强的T1加权和2加权序列,因为它们比计算机断层扫描(CT)更准确地描述了肿瘤的扩展和大脑解剖结构,所以经常被使用。肿瘤总体积(GTV)一般定义为MRI增强T1加权序列上的可见病灶。临床靶体积(clinical target volume, CTV)包括潜在的疑似显微镜下肿瘤浸润区域和潜在的显微镜下扩散路径,然后通过在解剖边界(如天幕、大脑镰和颅骨)受限的GTV上增加0.5 mm的可变边缘扩展来生成。在这方面,为了限制毒性风险,SRS中通常不使用GTV-到- CTV的切缘扩展,大分割和常规分割SRT中通常使用5毫米边缘扩展(见下文)。在一些研究中,CTV的勾画包括T1加权序列增强病变周围的FLAIR异常。最后,根据辐射技术、可用技术和机构实践,应用扩展到3毫米的方法来生成计划靶体积(PTV),这可以解释治疗计划和照射中的不确定性。


使用放射性标记氨基酸的正电子发射断层扫描(PET)/CT成像可以显示非特异性MRI表现区域的肿瘤浸润,从而有助于提高靶体积描绘的准确性。试验包括44个复发高级别神经胶质瘤患者接受再程照射与大分割SRT (30 Gy / 6次分割)联合或不联合替莫唑胺。 Grosu等证明使用基于(11)C-蛋氨酸(methionine)(MET)-PET或(123)I-α-甲基-酪氨酸(IMT)单光子发射断层扫描计算/ CT / MRI图像融合的治疗计划与单独使用CT / MRI的治疗计划相比较,能大大延长平均生存时间(9相比5个月;p = 0.03)。其他人观察到,与基于常规MRI的治疗计划相比,使用MET-PET/CT来确定GTV的生存率明显提高。在对41例接受SRT的复发GBM 患者进行前瞻性成像研究比较FET-PET和先进的磁共振成像, Popp等发现相比基于显示作为活跃的肿瘤替代的富细胞结构区域的弥散加权(DWI)MRI和表观扩散系数(ADC)映射的靶体积勾画,使用MET-PET成像进行靶体积勾画与局部再程放射治疗后复发较好相关。目前,一项多中心II期试验(GLIAA, NOA-10, ARO 2013/1)正在评估使用FET/PET的再程照射计划是否比对比增强MRI改善复发性GBM患者的临床结果。虽然这些研究支持使用生物成像作为一种有效的策略来描述复发性GBM的靶区勾画,但需要进一步的研究以PET为基础的治疗计划对生存的影响。


大脑对再程照射的耐受性

正常的脑组织的剂量耐受是再程照射时的限制因素。在脑部SRS和SRT后,已经确定了症状性放射性坏死的估计风险。对于常规分割,在生物效应剂量(BED)为2Gy分割72Gy(范围,60-84Gy)和90Gy(范围,84-102Gy)下,预计有5%和10%的症状性放射性坏死风险。对于SRS,一旦暴露于12Gy的脑体积超过5-10ml,并发症的风险迅速增加。已经确定对于如,视交叉和脑干等关键结构的毒性的SRS和SRT大分割和正常分割(normofractionation)两者的剂量-体积预测因子;然而,缺乏高水平证据,应谨慎使用目前的约束。


当评估再程照射后放射性坏死的风险时,应考虑以下几个因素,包括剂量和分割、治疗体积、联合化疗和放射治疗间隔时间。对以往的脑部再程照射的荟萃分析发现,当两个疗程的累积辐射剂量(用线性二次模型按生物效应总剂量正常化为2 Gy/分割(EQD2)计算)为<96 Gy。常规分割再程照射的中位累积EQD2(81.6 -101.9 Gy)一般低于大分割SRT (90-133.9 Gy)和SRS (111.6-137.2 Gy)的再程照射的中位累积EQD2。累积EQD2>96.2Gy,估计1年放射性坏死的风险为2-12%;累积EQD2>137 Gy,估计1年放射性坏死的风险最高可达17%。我们对GBM再程照射文献的更新证实了累积EQD2与放射性坏死风险之间的关系,如表1、2和3所示;在累积EQD2<101Gy的常规分割后,报道的风险约为0-3%;累积EQD2为102 -130 Gy时,大分割SRT后的风险可达7-13%,累积EQD2为124-150 Gy时,SRS后的风险可达24.4%。






在SRS和超大分割计划(ultrahypofractionated schedules)中使用高辐射剂量时,线性二次模型的有效性受到质疑,但目前的数据表明,特别是在有大的受照射体积的情况下,应该谨慎使用超过100 Gy的剂量。相比之下,其他因素似乎与放射性坏死风险的增加没有关联,例如两个放射疗程之间的时间间隔或同时使用贝伐珠单抗,最新的与治疗毒性降低相关。


根据中枢神经系统(CNS)的剂量/体积数据和临床风险评估,在临床实践中应避免单次分割受照的最大剂量超过8-10 Gy和12 Gy以及按1.8-2Gy/分割分别照射视神经器官和脑干55 Gy和54 Gy (59 Gy照射<10 cc);然而,再程照射的背景下有限的数据是可用的。Niyazi等对58例恶性胶质瘤患者分别对视交叉、视神经和脑干使用的最大累积EQD2分别为80.3 Gy、79.4 Gy和95.2 Gy进行再程照射,显示无相关的长期毒性。关于脑干,几个系列没有观察到明显的神经毒性和/或影像学变化,提示进行性弥漫性脑桥内生的神经胶质瘤(intrinsic pontine gliomas)患者接受第二疗程的SRT,剂量为20-24Gy,按2 Gy分割。总的来说,这些数据表明第二个疗程RT后正常的人的大脑相对较高和快速恢复能力,类似于在脊柱所看到的,并支持使用累积EQD2剂量约100 Gy甚至更高(高达120 Gy),如小的和定义良好的病变远离重要功能区域。


关于再程照射对认知退化影响的资料很少。Wick等人报道了一项II期研究的结果,该研究涉及91例进展性GBM患者,随机接受再程照射(2 Gy分割36Gy),伴使用或没有使用全身药物Asunercept。根据欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)的生活质量问卷(QLQ)-C15 PAL疲劳量表、EORTC QLQ- BN20和医学研究理事会(MRC)的神经系统状态评估,两组患者的神经状态和生活质量在病情进展前均保持稳定。在另一个小规模的前瞻性系列研究中,15例接受大分割SRT (7-Gy分割,35 Gy)治疗恶性胶质瘤的患者中,在中位时间9个月时,三分之二的患者的总体生活质量、身体功能和认知功能保持稳定。虽然这些结果为成人患者再程照射的安全性提供了一些保证,但在临床实践中,当积使用大的分割规模治疗大体时(when treating large volumes with large fraction size)应该谨慎。


生存结果和毒性

对于复发性GBM患者,通常单独SRS或联合全身治疗。从2005年到2020年发表的包括901例SRS治疗复发性GBM患者的16个研究系列的治疗计划特点和临床结局,见表1。在大多数研究中,治疗体积约为4-10 ml,中位剂量为15- 18 Gy,从SRS再程照射之日起,总体生存时间为7.5 - 13个月,无进展生存时间为4.4 - 6个月。伽玛刀仍然是普遍的SRS治疗方式,而大分割治疗通常使用射波刀和直线加速器。值得注意的是,最近的一项系统综述和荟萃分析中包括接受不同的SRS再程照射方法/技术的2095例患者的50项非比较性( non-comparative)研究分别在6 - 12个月显示出类似的总体生存率为70%和34%,无进展存活率为40%和16%。


就回顾性性质和患者数目少而言,现有数据表明,与单纯SRS治疗相比,SRS联合全身系统治疗的生存率较高。报告的SRS联合替莫唑胺同步治疗的整体生存期约为9 - 15个月;一些研究,但并不是所有的研究显示,与单独SRS治疗相比,尤其是O6-甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶(MGMT)基因启动子甲基化的患者接受放化疗后患者的生存率显著提高。自2009年美国食品药品监督管理局批准抗血管内皮生长因子(VEGF)-人源化单克隆抗体贝伐珠单抗(bevacizumab)治疗复发性GBM以来,已有多项研究对其与SRS联合治疗的疗效进行了评估。Cuneo等人对49例复发性GBM患者进行了一系列的研究,他们接受SRS,同步或不同步接受辅助贝伐珠单抗治疗,观察到SRS的中位无进展生存期和总体生存期分别为6个月和10个月。接受SRS和贝伐珠单抗治疗的患者1年总体生存率为50%,单独接受SRS治疗的患者1年总体生存率为22% (p = 0.005),中位无进展生存期分别为5.2个月和2.1个月(p = 0.014)。联合治疗相对于单独SRS治疗的优势已经在其他小型回顾性系列研究中看到;值得注意的是,SRS联合贝伐珠单抗的安全性已在多项研究中得到证实,接受贝伐珠单抗治疗的患者发生III级不良放射反应的可能性较小。


如表1所示,有928例患者的16项研究报道的症状性放射性坏死风险在0 - 24.4%之间,主要与照射剂量和治疗体积有关。使用累积EQD2作为风险预测因子,我们发现中位肿瘤体积约为10ml时,累积EQD2值120 Gy左右,通常与风险<10%相关;而累计EQD2 >132 G,观察到有高达24%的较高风险。考虑到初始标准放化疗的EQD2为60 Gy,这意味着SRS再程照射剂量为15-16 Gy (EQD2 = 63.7 72 Gy)具有可接受的放射性坏死风险,至少对于复发肿瘤体积相对较小的患者是如此。在对包括有3302例患者的70项研究结果的再程照射复发高级别神经胶质瘤治疗技术的系统综述和分析中,对中位治疗体积10.1毫升,中位每次分割剂量15 Gy的患者,未调整的SRS治疗后脑坏死率为8%。这些值与在RTOG90-05研究中所观察到的值相一致,RTOG研究评估了用15-24 Gy剂量的SRS治疗再程照射原发脑肿瘤和脑转移瘤后发生放射性坏死的风险。这意味着在临床实践中,在SRS再程照射时,特别是在治疗累积EQD2超过120 Gy的较大肿瘤时,通常使用较小的0-2mm的CTV/PTV边缘扩展,以减少脑坏死的风险。相反,在一些研究中,放射治疗和同步全身系统治疗之间的时间间隔并不是与放射性坏死发展相关的独立因素。


大分割立体定向放射治疗(Hypofractionated SRT)

大分割SRT伴或不伴全身治疗已经常用于复发性GBM的治疗。治疗方案包括中等剂量(一般为2.5 - 3.5 Gy /分割)和高剂量(5 Gy或以上 /分割)的大分割方案(表2)。由于SRT具有更精确的患者定位和准确的剂量照射,在过去的20年里,SRT已经取代了常规放射治疗(RT)治疗复发性肿瘤患者的临床实践。从2005年到2020年,共有976例患者接受了立体定向再程照射,18项研究的结果见表2。10项研究(包括733例患者)使用的总剂量为30 -45Gy,每次分割2.5至4.0Gy,显示中位总体生存期为7.5至12.5个月。在8项研究中,272例接受高剂量大分割SRT治疗的患者的生存期为7.3到12.5个月,剂量为25-35 Gy / 5 -7 Gy /分割。Fogh等报告105例复发性GBM患者的总体生存期为11个月。在接受化疗和未接受化疗的患者中,总剂量>35Gy,改善了总体生存率,且无显著差异。在接受SRS治疗或大分割SRT的大型回顾性多中心研究中观察到相似的8至11个月的生存期。


几项研究已经评估了SRT联合全身系统治疗的应用,见表2。在 Roma Sapienza大学,Sant Andrea医院的一36例复发GBM患者研究系列中,接受中度(moderately)分割SRT(15次分割37.5 Gy)和同步替莫唑胺治疗,中位总体生存期和无进展生存期分别为9.7个月和5个月。


Grosu等使用大分割 SRT (30 Gy,6次分割)联合或不联合同步替莫唑胺治疗,同步放化疗后和单纯SRT治疗后6个月观察到的中位生存期为11个月(p = 0.04),和已报告在使用高剂量大分割 SRT(25-35Gy,5次分割)联合替莫唑胺治疗的其他几个系列有类似的生存获益。在上述所有研究中,较长的生存时间与存在甲基化酶O6 -甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)基因启动子的肿瘤有关。


有报道称,分割SRT和同步贝伐珠单抗治疗有生存获益。Gutin等人观察到,20例接受30 Gy、 5次分割SRT治疗的复发肿瘤患者的中位总生存期为12.5个月,1年生存率为54%;中位无进展生存期和6个月生存率分别为7.4个月和65%。一个小的比较大分割SRT (25 Gy, 5-Gy分割)+贝伐单抗或烷化剂福莫司汀(fotemustine)的回顾性研究, SRT联合贝伐单抗治疗的平均生存期为11个月和12个月生存率为30%,接受SRT和福莫司汀治疗的患者平均生存期为8.3个月和12个月生存率5%,(p = 0.01);中位无进展生存期分别为6个月和4个月(p = 0.01)。最近的一项多中心,前瞻性随机II期试验(NRG肿瘤/放射治疗肿瘤组(RTOG)试验1205)旨在评估使用现代放疗技术再程照射复发GBM的安全性和有效性,观察到大分割SRT后类似的生存期10.1个月 (35 Gy / 10分割)和同步贝伐单抗治疗。


报告的在累积EQD2剂量低于120 Gy的按中等或高剂量分割方案的SRT治疗后,放射性坏死的风险通常不到10%(表2)。值得注意的是,风险仍然很低,尽管按高剂量和中度分割放射方案,较高的中位治疗体积的范围分别为8.5 -34毫升和33-145毫升,使用GTV-到-CTV边缘扩展5毫米。在相对较少的报告病例中,通常累积EQD2剂量>120 Gy照射体积>40毫升,放射性坏死通常出现在复发性肿瘤中。值得注意的是,在SRT联合和同步全身治疗后,风险仍然较低,据报道,接受SRT和贝伐珠单抗的患者风险较低。


常规分割SRT

一些系列报道了常规分割SRT对复发性胶质瘤患者的疗效和安全性(表3)。使用中位剂量36Gy,以18次分割(每次分割2Gy)照射,报告的中位生存期为6.7至11.5个月,无进展生存期为2.5至5个月。,Combs等在172例复发低级别和高级别胶质瘤患者的大型研究系列中,进行常规分割SRT 的第二疗程(36 Gy,2-Gy分割),报道的59 例GBM患者中位总体生存率为8%,无进展生存期为5个月。


联合放化疗与单独放疗相比的优势仍有待进一步确定。Schnell等人对105例复发性恶性胶质瘤患者进行了一项回顾性的三臂研究,这些患者在2008年至2014年间接受常规分割SRT (2 Gy 分割,36 Gy)治疗,同步使用贝伐珠单抗伴使用或不使用维持治疗,或使用贝伐珠单抗/伊立替康(irinotecan)。作者观察到,与只接受系统治疗或同步再程照射和和贝伐珠单抗而不接受维持治疗的患者的生存期为8个月相比,接受再程照射联合同步或联合贝伐珠单抗治疗的患者的中位复发生存期显著改善为13.1个月。最近对同一研究组(n = 161)进行的SRT特异性更新不能证实按维持治疗的长期差异;两组患者的复发后生存期均为9个月,但接受贝伐珠单抗治疗的患者的毒性明显低于单纯接受再程放疗的患者。


在有439例复发性GBM患者的6项研究中, 使用常规分割SRT,已经观察到 0.8%到6.8%的放射性坏死低风险。(表3)。中位总剂量为36 Gy,按18次分割,2 Gy /分割进行(累积EQD2 = 96 Gy),风险仍然很低甚至在系列中位靶体积约100毫升或更高,或当使用高达10毫米的大的安全边缘扩展,目的在包涵潜在的微观扩散。


再程照射的预后因素和评分

一些预后因素与GBM患者再程照射后的临床结果相关。再程照射时的年龄,Karnofsky活动状态(KPS),肿瘤分级(III级和IV级神经胶质瘤)得到认可,是与较长的生存期相关预后因素,而对包括肿瘤体积,再程照射前手术,与第一个疗程的放射治疗(RT)的时间间隔,使用同步全身性治疗,以及MGMT启动子甲基化等其他因素的作用,仍存在争议。在这方面,一些,但非全部的研究,未能证明再程照射前手术,以及初始标准放化疗与再程照射之间的时间间隔的有利影响;然而,大多数作者建议在两次放射治疗疗程之间至少间隔6个月。


已经开发出一些预后评分来评估接受再程照射的患者的临床预后并且辅助选择患者。使用包括WHO分级、年龄、性别、MGMT甲基化状态,第一次和第二次RT疗程之间的时间间隔和KPS等几个预后因素, Niyazi 等开发出再程照射的风险评分对565例来自德国癌症联盟(DKTK) /放射肿瘤学组(ROG)数据库的患者进行独立预测生存。基于多因素分析,根据年龄、胶质瘤分级和KPS,确定了3个预后组胶质瘤分级为III级、活动状态较好的年轻患者,生存期较长。另一份DKTK-ROG(德国癌症联盟-放射肿瘤学组)报告旨在验证由Combs等人提出,包括原发组织学、从初始(primary)放疗到再程照射的时间和年龄,以及Kessel等提出,增加KPS的值、照射体积和已手术切除的两项不同的预后评分。数据显示两项评分与再程照射后的总体生存率有显著相关性;然而,与其他研究结果相一致,再程照射前的挽救性手术和放疗疗程之间的间隔时间并不能作为生存率的独立预后因素。总的来说,结合肿瘤和患者特征的预后评分对临床决策提供建议是有用的。在这方面,如肿瘤分子标记物、切除范围和同步全身系统治疗等其他潜在的预后因素的影响,应该在大量的放疗照射的神经胶质瘤中进行评估和验证。


结论

再程照射是治疗复发性GBM的一种有效而安全的治疗方法。对于适当选择的患者,SRS和SRT,无论是大分割方案或是常规分割方案均为中位总体生存期相似,范围在6 - 12个月内,的可行的治疗选择,且毒性相对较低。


虽然对再程照射对生存的有利影响仍存有争议,一些研究调查了再程照射联合全身系统治疗的效果。与单独放疗相比,替莫唑胺同步和/或辅助治疗可带来较长的总体生存期和无进展生存期,但这通常仅限于MGMT甲基化肿瘤;此外,其他作者也没有观察到明显的生存优势。总的来说,放化疗对复发性GBM患者的不同预后影响仍有待前瞻性试验来确定。


另一个需要解决的重要问题是同步/辅助全身治疗联合再程照射比单独全身治疗的潜在优势。在对对新诊断的GBM使用剂量密集(dose-dense)与标准剂量的替莫唑胺对比的NRG肿瘤学/ RTOG试验0525的二次分析评估中,Shi等对637例接受系统性治疗(44%,几乎所有的患者使用的是贝伐珠单抗)、单独再程照射(4%)、放疗联合全身系统性治疗(10%)、或没有任何治疗(42%)的患者调查肿瘤进展后再程照射或全身治疗的作用。未接受治疗、接受单纯(SRS、分割放疗或近距离放疗)放疗、全身系统性治疗或放疗联合全身治疗的患者,中位生存期分别为4.8个月、8.2个月、10.6个月和12.2个月。未接受抢救性治疗的患者生存率明显低于单纯接受放疗、全身治疗或放疗联合全身治疗的患者;然而,生存分析显示,接受某种治疗形式的患者组之间没有显著差异。在对182例复发GBM患者的NRG肿瘤学/ RTOG 1205 II期随机试验中,评估大分割SRT同步贝伐单抗与单纯贝伐单抗治疗效果和毒性的对比。


Tsien等从接受联合治疗的患者中观察到一个等效的中位生存期10.1个月,而那些单纯接受贝伐单抗的患者的中位生存期为9.7个月;然而,联合治疗与较好的6个月无进展生存率相关(54% vs 29%, p<0.001)。治疗耐受性良好,很少有急性毒性(5%),没有迟发3级或以上的毒性,证实了使用现代放疗技术再程照射的安全性。


选择合适的患者是提高临床疗效的关键。国际指南建议对特别是在接受放疗后有有相对长的一段时间的、活动状态良好的、年轻患者的复发性或进行性GBM进行再程照射。在这方面,最近基于患者和肿瘤特征的预后评分模型可以作为临床决策的指南。


对于曾经接受高剂量放射治疗的患者,即使使用立体定向技术进行进一步优化,再程照射后发生严重放射性并发症的风险仍然是一个主要关注的问题。据报道,高达25%的患者因放射性坏死而出现临床恶化。在评估脑坏死风险时,必须同时考虑再程照射剂量和治疗体积。累计EQD2剂量在100 - 110 Gy左右时脑坏死风险通常很低,但累计EQD2剂量>130 Gy,脑坏死风险lv 可增加至25%。与典型的常规分割方案的相比,大的分割剂量的相对生物有效性超出了线性二次模型的限制。在再程照射技术之间累积EQD2的差异可能,至少在部分上,解释相比常规分割或中度大分割SRT治疗,SRS和高剂量大分割SRT治疗后脑坏死风险较高。在临床实践中,这就意味着,SRS或高剂量分割SRT将用于5-15 ml的小的靶区,而使用1.8-2.5 Gy的分割SRT应首选用于特别是位于邻近重要功能结构的大的肿瘤。分割方案的一个优点是,与SRS治疗相比,使用较大的GTV -至- CTV的边缘扩展来覆盖疾病微观扩散,而肿瘤范围通常由增强后的T1加权MR成像上可见的病变来定义;因此,使用PET-CT对肿瘤进行定义可以提高肿瘤的清晰度,确保较好的肿瘤覆盖。


总之,对于某些复发性GBM患者,再程照射已成为一种有效和安全的治疗选择。使用相似的生物效应剂量,不同的放射技术产生类似的生存结果。如果根据肿瘤的大小和位置以及建议的大脑累积剂量限制,仔细选择适当的放射技术,则治疗的毒性风险相对较低。未来的研究包括使用先进的成像技术来确定肿瘤的定义,以及不同的剂量分割方案(联合或联合同步/辅助全身系统治疗)对生存的影响。此外,研究应报道正常脑组织对再程照射耐受剂量的数据,以及接受治疗患者的神经认知状态和生活质量。


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