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高级别/进展性脑膜瘤的NF2突变相关、NF2无关和NF2不确定的基因组亚型

2021-02-19 高谋 邱天明

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近十年来,脑膜瘤分子生物学的研究有很大发展,例如发现WHO Ⅰ级颅底脑膜瘤的AKT1、SMO、TRAF7和KLF4基因突变。

美国坎布里奇基础医学公司的Erik A. Williams等研究分析高级别进展性脑膜瘤的大量基因组数据。结果发表于2020年8月的《Acta Neuropathol Commun》在线。


—摘自文章章节


【Ref: Williams EA, et al. Acta Neuropathol Commun. 2020 Oct 21;8(1):171. doi: 10.1186/s40478-020-01040-2.】


研究背景



近十年来,脑膜瘤分子生物学的研究有很大发展,例如发现WHO Ⅰ级颅底脑膜瘤的AKT1、SMO、TRAF7和KLF4基因突变。高级别脑膜瘤(WHO Ⅱ/Ⅲ级)占所有脑膜瘤25%,术后复发率高,预后差,临床表现异质性大,明确其不同基因组亚型有助于个体化和精准化诊疗。美国坎布里奇基础医学公司的Erik A. Williams等研究分析高级别进展性脑膜瘤的大量基因组数据。结果发表于2020年8月的《Acta Neuropathol Commun》在线。

研究方法



该研究纳入850例高级别/进展性脑膜瘤,包括WHO Ⅱ级441例,WHO Ⅲ级176例和进展性Ⅰ级220例。通过杂交获取406个肿瘤相关基因,检测碱基替换、插入、扩增、缺失和重排。并评估患者的病理报告、组织病理学特征和临床资料。850例患者中,女性466例,男性384例;年龄0-89岁以上,中位57岁;肿瘤部位:颅底243例,幕上430例,头皮和远处转移32例,脊髓30例。

研究结果



研究发现,常见的拷贝数改变是染色体22q缺失(84.1%)和1p缺失(68.8%)。常见的基因突变NF2 474/850例(55.7%)。NF2突变随WHO分级上升而增加:Ⅰ级36.8%(81/220例),Ⅱ级60.1%(265/441例,p=0.0001),Ⅲ级69.3%(122/176例,p=0.0001)。男性患者NF2突变明显多于女性(64%:48.7%;p=0.0001)。此外,基因组改变还有CDKN2A/B缺失(123/850例,14.4%)、CDKN2C突变(16/850例,1.9%)和CDK4扩增(17/850例,2%),以及TERT(7.1%)、ARID1A(5.4%)、PTEN(4.3%)、KDM6A(3.5%)、SUFU(2.7%)、TP53(2.9%)、BAP1(2.7%)和PBRM1(1.8%)。
 
高级别/进展性脑膜瘤可分为不同基因组亚型。NF2突变相关型,占50%,与男性有关;包括CDKN2A/B、ARID1A、PTEN和KDM6A突变。NF2不确定型占10%,以TERTp或TP53突变为特征,与性别无关。NF2无关型占40%,又可分为三个亚组,第一个亚组有BAP1/PBRM1突变,第二个亚组有AKT1、PIK3CA和SMO突变,第三个亚组有突变频率低和非复发突变的异质性基因谱(图1和表1)。

图1. 高级别/进展性脑膜瘤分子学改变示意图。


表1. 比较三个不同亚型脑膜瘤的生物侵袭性


NF2突变相关型:NF2突变相关型426例(50.1%),其中NF2错义突变393例(93%),双拷贝缺失21例(4.5%),结构重排12例(2.5%)。染色体22q缺失占99.7%,1p缺失占76.9%。患者年龄0~89岁以上,中位59岁。与NF2野生型相比,NF2突变型有CDKN2A/B、KDM6A、ARID1A、PTEN、FBXW7和SUFU改变。CDKN2A/B缺失占NF2突变型脑膜瘤19.7%(93/472例),占NF2野生型8.0%(30/377例,p=0.0001)。CDKN2A/B改变的男性患者(77例,62.6%)明显多于女性(p=0.0001)。CDKN2A/B改变的Ⅲ级脑膜瘤患者(75例,42.6%)比Ⅱ级(47例,10.6%)更多(p=0.0001);而Ⅰ级仅1例(0.4%,p=0.0001)。


ARID1A改变占NF2突变型脑膜瘤7%(34/472例),占NF2野生型3.2% (12/377例)(p=0.0138)。ARID1A改变的Ⅲ级脑膜瘤患者(26例,14.8%)比Ⅱ级(18例,4.1%)更多(p=0.0001),而Ⅰ级仅有1例(0.4%,p=0.0001)。ARID1A改变的男性脑膜瘤患者更多(29/46例,63%,p=0.0146)。与ARID1A改变共存的有CDKN2A/B(18例)、KDM6A(16例)、PTEN(13例)、FBXW7(3例)和SUFU(7例)(图3)。


图3. NF2突变相关型脑膜瘤出现的基因突变示意图。


PTEN突变占NF2突变型脑膜瘤5.9%(28/472例),占NF2野生型2.6%(10/376例,p=0.0287)。PTEN突变的Ⅲ级脑膜瘤患者(15/176例,8.5%)比Ⅱ级(17例,3.8%,p=0.025)和Ⅰ级(5/220例,2.3%,p=0.0094)更多。与PTEN突变共存的有CDKN2A/B(13例),KDM6A(5例)和SUFU(2例)。


KDM6A改变占NF2突变型脑膜瘤4.9%(23/472例),占NF2野生型1.9%(7/377例,p=0.0234)。KDM6A改变的Ⅲ级脑膜瘤患者(15/176例,9%)比Ⅱ级(13/441例,2.9%,p=0.0046)和Ⅰ级(2/220例,0.9%,p=0.0001)更多。


此外,23例脑膜瘤有SUFU突变,其中NF2突变型18例(3.7%),NF2野生型5例(1.3%,p=0.033)。SUFU突变的Ⅲ级脑膜瘤患者(11/176例,6.3%)比Ⅱ级(113/441例,2.5%,p=0.030)和Ⅰ级(2/220例,0.9%,p=0.0036)更多。


FBXW7突变占NF2突变型脑膜瘤4.9%(23/472例),占NF2野生型0.8%(3/377例,p=0.0004)。此外,FBXW7突变与PTEN或KDM6A突变不共存。另外,与NF2、CDKN2A/B和ARID1A改变相比,KDM6A、PTEN、FBXW7或SUFU改变与性别无关。


NF2不确定型:NF2不确定型(79例,9.3%)以TERTp和TP53突变为特征。患者年龄31~86岁,中位60.1岁。TERTp突变占NF2突变型脑膜瘤8.1% (35/441例),占NF2野生型5.7%(21/348例,p=0.21)。TERTp突变的Ⅲ级脑膜瘤患者(23/159例,14.5%)比Ⅱ级(28/421例,6.7%,p=0.0048)和Ⅰ级(5/199例,2.5%,p=0.0001)更多。TP53突变占NF2突变型脑膜瘤1.9%(9/472例),占NF2野生型4.2%(16/373例,p=0.063)。TP53突变的Ⅲ级脑膜瘤患者(12/176例,6.8%)比Ⅱ级(10/441例,2.2%,p=0.0135)和Ⅰ级(2/220例,0.9%,p=0.0018)更多。2例脑膜瘤患者共存TERTp和TP53突变。TERTp(25例女性,31例男性)和TP53(13例女性,12例男性)突变与性别不相关。该亚型常见的基因组改变有CDKN2A/B缺失(29/79例,36.7%)、染色体22q缺失(91.2%)和1p缺失(82.5%)。


NF2无关型:NF2无关型占40%,可分为三个亚组。第一个亚组出现BAP1(22/33例)和PBRM1(n=16/33例)改变(图4)。此外,81%的BAP1和87.5%的PBRM1突变型脑膜瘤为Ⅱ/Ⅲ级。该亚组NF2突变(4/33例)少见,染色体22q和1p缺失分别占45%和40%。患者年龄25~76岁,中位52岁;以横纹肌样和乳头状脑膜瘤为主。


图4. NF2无关型脑膜瘤出现的基因突变示意图。

第二个亚组包括AKT1(26/46例)、PIK3CA(14/46例)和SMO(6/46例)改变。该亚组女性患者较多(37例女性,9例男性)。此外,大多数NF2野生型为Ⅰ级(31例,70.4%),并大多位于颅底。


第三个亚组包括237例突变频率低和非复发突变异质性基因谱的脑膜瘤。该亚组女性患者较多(140例,59%),染色体22q缺失占47.2%(112例)。Ⅰ级脑膜瘤88例,Ⅱ级120例,Ⅲ级24例。

结论



该研究结果表明,高级别/进展性脑膜瘤可分为不同基因组亚型。最常见的是NF2突变相关型,有CDKN2A/B突变,可用于靶向治疗。NF2不确定型,以TERTp和TP53基因突变为特征。NF2无关型,以BAP1/PBRM1突变(横纹肌样/乳头状组织学特征)或颅底脑膜瘤为特征。上述研究结果进一步加深对高级别/进展性脑膜瘤病理生理学的认识,可指导临床试验设计。

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