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妊娠合并肺大细胞神经内分泌癌脑转移一例(神经肿瘤系神列八)---浙二神外周刊(第286期)

2021-02-08 浙二神外周刊 付再祥 柳夫义

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提示

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前言


神经肿瘤是颅内常见病,主要包括神经上皮肿瘤,脑膜瘤,转移瘤及淋巴瘤等。自279期开始刊发神经肿瘤系列,与同道共享,欢迎大家批评指正和交流讨论。


病例介绍


患者女,38岁,因“停经33周,右侧肢体肌力进行性减退2周”于2020年12月23日收住浙大二院产科。

患者系冻胚移植受孕。入院前2周患者无明显诱因下出现右上肢麻木无力。表现为抓取困难,无头痛头晕及恶心呕吐等不适,未及时就诊。之后,右侧上肢麻木无力逐渐加重,于入院前一天外院查头颅MRI平扫提示左侧额顶叶囊实性占位,水肿明显,考虑肿瘤性病变。为求进一步治疗转来浙大二院,门诊拟“颅内占位性病变,高龄初产,珍贵儿,孕1产0孕33周头位待产”收住入院。

入院查体:神志清,精神可,右上肢肌力2级,右下肢肌力4级。产科检查:宫底高34cm,腹围99cm,先露头,衔接浮,胎数:1胎,胎位:ROA,胎心:150次/分。


诊治经过


入院后积极术前准备,产科、儿科和神经外科讨论后认为患者目前孕33周+3,胎儿情况良好,鉴于颅内占位考虑恶行肿瘤(转移或者原发)可能性大,拟先促胎肺成熟,拟34周时剖宫产终止妊娠,后限期开颅手术切除肿瘤。考虑到对比剂对胎儿有影响,拟终止妊娠后再行增强MR检查。
 
入院2天后患者神经症状较前明显加重。患者及家属强烈要求尽快剖宫产,遂于2020年12月25日(33周+5)提前剖宫产一男婴,体重2420g。Apgar评分:1分钟10分,5分钟10分。新生儿为早产儿,转儿科观察治疗。
 
产后第2天,患者感头胀痛及右侧肢体无力进一步加重。即完善增强头颅MRI检查(图1),显示瘤周水肿明显,即予急诊开颅手术。术中见肿瘤质地较软,血供丰富,边界略清,周围水肿明显,镜下全切肿瘤。

图1.2020年12月26日头部增强MRI检查,显示左侧额叶见圆形囊实性占位,边界尚清,大小约30.3*28.8mm,增强后实性部分及边缘明显强化,周围可见水肿带,中线局部轻度向右侧移位。左侧额叶及颞叶深部多发小结节强化灶。诊断:脑内多发异常强化灶,左侧额叶为著,首先考虑转移瘤。

术后患者右侧肢体症状逐渐好转,复查提示肿瘤全切(图2)。

图2.MR示左侧额叶病损切除术后改变,术区少量积液。


病理诊断


术后病理回报:转移性低分化癌,结合病史及免疫组化符合肺大细胞神经内分泌癌。基因检测提示ALK-EML4融合基因突变(图3)


图3.病理提示转移性低分化癌,免疫组化显示Syn+ CgA+ CD56+。结合病史及免疫组化符合肺大细胞神经内分泌癌。
 
术后进一步评估检查发现患者左肺下叶占位,同时可见肾上腺 胸椎多发转移(图4)。多学科会诊讨论后建议阿来替尼治疗。经过系统康复患者目前恢复良好,生活自理。继续随访观察中。


图4.肺CT示左肺下叶团块状高密度影,45*36*50mm,边界尚清,增强后轻度不均匀强化。全腹CT示左侧肾上腺区39*41mm低密度肿块影,增强后环状强化。考虑转移性肿瘤。全身骨显像示全身多发骨转移瘤。胸椎MRI示胸腰椎多发骨质异常,以胸4、胸9及腰2明显。考虑骨转移瘤。


讨论


(一) 妊娠期合并颅内肿瘤的处理策略


妊娠合并颅内肿瘤比较少见,且以良性肿瘤居多,如垂体腺瘤和脑膜瘤。颅内恶性肿瘤如脑转移瘤和胶质母细胞瘤相对更少[1]。一般认为妊娠本身并不增加罹患颅内肿瘤的风险,但妊娠可加速已存在的颅内肿瘤的生长,加重临床症状。部分原因是由于妊娠期间性激素刺激造成,如脑膜瘤中可以检出孕酮受体,体外培养的人星形细胞瘤在孕酮作用下增长迅速,同时雌激素也可加速肿瘤的生长[2]。但妊娠是否会增加肿瘤转移的风险,还缺乏确切的证据。妊娠期可能出现头痛、呕吐、抽搐等相关生理反应,这些症状和颅内肿瘤相似,常被误认为早期妊娠反应或妊娠期高血压[3],同时因CT的辐射影响,以及孕妇对辅助检查的担忧,也给临床诊断带来一些困扰。
 
妊娠期合并颅内肿瘤患者的处理策略目前尚无统一标准。患者是否终止妊娠,以及分娩时机及分娩方式的选择常常存在矛盾,也面临着伦理学的挑战。需要综合考虑孕周、患者状态、疾病严重程度、疾病进展速度、患者及家属意愿以及延迟治疗的风险,充分个体化、综合多科室协作进行。妊娠合并颅内恶性肿瘤一般处理遵循以下策略:1)妊娠早期确诊建议尽早终止妊娠;2)中期及晚期妊娠尚不足34周者,患者病情进展迅速,颅内情况不允许长时间等待者,可先开颅手术,足月后再分娩;若患者生命体征稳定,同时具有强烈的妊娠意愿,在密切监测病情的情况下,积极促胎肺成熟后终止妊娠,再择期行开颅手术;3)妊娠满34周,可先行剖宫产再行开颅手术,合并颅内疾病的患者有先行剖宫产再立即行开颅手术的成功案例[4]。对于患有颅内恶性肿瘤患者的再次妊娠问题,经验学表明,高度恶性肿瘤不建议再次妊娠,低度恶性者可在密切监测下妊娠,一旦出现复发迹象,立即终止妊娠。既往有文献报道颅内胶质瘤术后再次妊娠导致肿瘤复发、脑疝、死亡的案例[5]
 
本病例经多学科会诊,原定保守治疗至34周后手术。但患者病情恶化迅速,遂于提前行剖宫产及开颅手术。手术顺利,术后恢复良好,母子平安。因此,分娩的时机及开颅手术的时机需要个体化综合考虑。
 
(二)肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC)
 
神经内分泌肿瘤起源于神经内分泌细胞;神经内分泌细胞是机体内具有神经内分泌表型:突触素(Synaptophysin,Syn)和嗜铬素A(ChromograninA,CgA)或者CD56至少一个阳性。可以产生多种激素的一大类细胞,遍布全身各处,因此神经内分泌肿瘤可以发生在体内任何部位,但最常见的是消化系统神经内分泌肿瘤,约占所有神经内分泌肿瘤的2/3左右;其次是呼吸系统。根据WHO 2010年对神经内分泌肿瘤的最新命名规定,以“Neuroendocrine neoplasm(NEN)”泛指所有源自神经内分泌细胞的肿瘤,将其中高分化神经内分泌肿瘤命名为Neuroendocrine tumor(NET,神经内分泌瘤),低分化神经内分泌肿瘤命名为Neuroendocrine carcinoma (NEC,神经内分泌癌)。


肺神经内分泌肿瘤包括典型类癌(TC)、非典型类癌(AC)、小细胞肺癌(SCLC)和大细胞神经内分泌癌(LCNEC)[6],它们的形态学、免疫组织化学和分子特征、临床和生物学行为具有较大差异,可通过免疫组化来区分。典型类癌呈低度恶性,非典型类癌呈中度恶性,小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌呈高度恶性。肺大细胞神经内分泌癌具有侵袭性高、预后差的特点,一般来说,患者发病的年龄在65岁左右,男性多见,且与吸烟高度相关[7,8]。而本病例中患者为一名38岁孕妇,女性,无吸烟史,属于不典型病例。
 
肺大细胞神经内分泌癌的总体预后不佳,5年存活率约为15%~57%[9],目前认为,即使是行根治性手术的Ⅰ期肺癌,术后仍需辅助治疗[10]。LCNEC的化疗可选择NSCLC方案和SCLC方案,目前尚无定论。较多文献倾向于应用SCLC化疗方案即顺铂联合依托泊苷(PE方案)。而对于复合型LCNEC,因其有NSCLC成分,则更推荐应用NSCLC化疗方案[9]。关于LCNEC的放射治疗,其放射获益性、放疗范围及放疗剂量目前尚缺乏相关指南及治疗规范。
 

(三)ALK-EML4融合基因突变

 
ALK最早在间变性大细胞淋巴瘤的一个亚型中被发现,因而定名为间变性淋巴瘤激酶(ALK),EML4是棘皮动物微管相关类蛋白4。大约4%的NSCLC患者因染色体倒位,使EML4基因与ALK基因相连接,形成新的融合基因ALK-EML[11],进而促进肺癌的发生和进展。具有ALK基因融合非小细胞肺癌特点是发病年龄轻、不吸烟或较少吸烟、易发生脑转移和预后差[12,13],约15%-35%ALK阳性的非小细胞肺癌患者诊断时已存在中枢神经系统(CNS)转移[14]。本病例孕妇38岁,无吸烟史,已发生脑转移,符合以上特点。根据2020年NCCN指南ALK基因重排的非小细胞肺癌,可使用ALK小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、劳拉替尼和恩沙替尼等靶向药物进行治疗。克唑替尼是第一代ALK-TKI,但患者发生脑转移或脑转移瘤进展的概率仍然很高,可能与克唑替尼的血脑屏障渗透率低有关[15]。塞瑞替尼属于首个第二代ALK-TKI,虽对颅内转移瘤有一定治疗效果,但仍因血脑屏障的存在限制了脑内药物浓度[16]。作为第二代ALK-TKI的阿来替尼,相比于以上的靶向药物,具有更好的疗效、更低的不良反应[17]、可穿过血脑屏障等优点[18,19]。2020年NCCN指南对于晚期ALK基因重排阳性的非小细胞肺癌的一线治疗,阿来替尼(首选)、塞瑞替尼和克唑替尼均为1类推荐。其中阿来替尼作为ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的首选一线治疗。劳拉替尼为第三代ALK-TKI,可作为耐药后的一个替代治疗方案。


参考文献


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(本文由浙二神外周刊原创,浙江大学医学院附属第二医院神经外科研究生付再祥整理,柳夫义主任医师审校,张建民主任终审)


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