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超声介导紫杉醇通过血脑屏障治疗脑胶质瘤

2021-02-01 杨涛 花玮

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紫杉醇是常见的肿瘤化疗药物,但因血脑屏障的存在,PTX不能进入脑内,对胶质瘤无明显疗效。

美国西北大学费恩柏格医学院神经外科的Daniel Y. Zhang等分析两种FDA批准的PTX制剂,即紫杉醇—白蛋白结合紫杉醇和溶于克雷莫酚的紫杉醇,结合LIPU给药对人源胶质瘤异体移植小鼠模型中的药物分布、毒性和疗效研究,结果发表在2020年1月《Clinical Cancer Research》杂志。


——摘自文章章节


【Ref: Zhang DY, et al. Clin Cancer Res. 2020 Jan 15;26(2):477-486. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2182.Epub 2019 Dec 12】


研究背景



紫杉醇(Paclitaxel,PTX)是常见的肿瘤化疗药物,但因血脑屏障(BBB)的存在,PTX不能进入脑内,对胶质瘤无明显疗效。有研究报道,低强度脉冲超声(LIPU)与微泡注射可瞬间打开BBB,从而介导药物进入大脑。美国西北大学费恩柏格医学院神经外科的Daniel Y. Zhang等分析两种FDA批准的PTX制剂,即紫杉醇—白蛋白结合紫杉醇(ABX)和溶于克雷莫酚的紫杉醇(CrEL-PTX),结合LIPU给药对人源胶质瘤异体移植(patient-derived glioma xenografts,PDX)小鼠模型中的药物分布、毒性和疗效研究,结果发表在2020年1月《Clinical Cancer Research》杂志。


研究方法



研究者测定经超声和非超声处理的PTX在荷瘤裸鼠体内的生物分布;以及在裸鼠体内比较ABX和CrEL-PTX在LIPU介导给药前、后的脑内肿瘤中的分布和疗效,同时评估紫杉醇的毒性。研究使用一种1 MHz LIPU设备(SonoCloud®)进行超声处理,并经荧光素确认和绘制BBB破坏图。


研究结果



该研究表明,ABX与CrEL-PTX体外抗胶质瘤活性相似。采用低强度脉冲超声介导的BBB破坏,使紫杉醇在脑内浓度提高3-5倍,增强PTX的治疗效果。而ABX治疗的PDX小鼠生存期比CrEL-PTX和对照组更长。因此,LIPU对BBB破坏是一种提高PTX在胶质瘤内浓度的有效手段。
 
毒性研究显示,荷瘤小鼠对相同剂量的ABX耐受性比CrEL-PTX更好。超声处理后的同等剂量(12mg/kg)CrEL-PTX的神经毒性比ABX更高,可引起大面积脑梗死和出血。单独使用CrEL同样可以发生显著的神经毒性。作者认为,CrEL-PTX的神经毒性很大程度上与CrEL溶剂有关。超声处理后大剂量的ABX的神经毒性似乎与使用频率有关,每次给予24mg/kg剂量的ABX,每周三次的荷瘤小鼠中,11.5%小鼠出现神经毒性死亡。当ABX给药频率降低到每周两次时,死亡率明显下降。这种情况在小动物身上发生;在灵长类动物模型和人类受试者中,证实超声介导的BBB开放是安全和可靠的。


结论



综上所述,超声辅助紫杉醇治疗脑胶质瘤是一种可行、有效的新方法。与CrEL-PTX相比,ABX具有更好的BBB穿透性和耐受性。因此,ABX可作为进一步临床研究治疗脑胶质瘤的首选制剂。

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