修改密码
申请投审稿用户
申请投审稿用户需要填写邮箱和上传个人简历

脑脊液输注CAR-T细胞治疗髓母细胞瘤和室管膜瘤

2021-01-12 马辰凯 邱天明

0

儿童期常见的恶性脑肿瘤是髓母细胞瘤和室管膜瘤。

加拿大多伦多儿童医院脑肿瘤研究中心的Laura Donovan等在髓母细胞瘤和室管膜瘤的小鼠模型中,进行局部CSF内输注CAR-T细胞治疗3型多发性转移性髓母细胞瘤和PFA型室管膜瘤的研究,结果发表在2020年4月的《Nature Medicine》在线。


——摘自文章章节


【Ref: Donovan LK, et al. Nat Med. 2020 May;26(5):720-731. doi: 10.1038/s41591-020-0827-2. Epub 2020 Apr 27.】


研究背景



儿童期常见的恶性脑肿瘤是髓母细胞瘤和室管膜瘤。由于血脑屏障,口服或静脉给药的治疗效果不佳,复发后无治疗方法;这类脑肿瘤患儿死亡率很高。复发性髓母细胞瘤和后颅窝A型(posterior fossa group A,PFA)室管膜瘤都位于脑室的脑脊液(CSF)中,其部位可能为局部治疗提供机会。临床前和临床试验初步结果表明,靶向B7-H3和GD2的嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T)用于治疗中枢神经系统(CNS)恶性肿瘤有一定疗效。加拿大多伦多儿童医院脑肿瘤研究中心的Laura Donovan等在髓母细胞瘤和室管膜瘤的小鼠模型中,进行局部CSF内输注CAR-T细胞治疗3型多发性转移性髓母细胞瘤(multiple metastatic mouse models of group 3 medulloblastoma)和PFA型室管膜瘤的研究,结果发表在2020年4月的《Nature Medicine》在线。


研究方法



为确定CAR-T细胞治疗髓母细胞瘤的候选靶点,作者首先分析763个具有已知亚型隶属关系的人髓母细胞瘤(其中70例WNT型、223例SHH型、144例3型和326例4型),以及9个正常脑对照样本的数据(其中5例成年人小脑和4例胚胎小脑);结果发现,EPHA2、HER2和IL-13Rα2是潜在的治疗靶点,可用于早期原发性肿瘤、转移性肿瘤和复发性3型髓母细胞瘤(recurrent group 3 medulloblastoma)的治疗。


然后,作者使用3型髓母细胞瘤(包括Med114FH、Med411FH和MDT-MMB)患者的原位小脑异种移植(patient-derived cerebellar xenograft,PDX)模型作为治疗对象,显示CAR-T细胞疗法可改善3型髓母细胞瘤原位异种移植动物模型的存活率。而且,在3型髓母细胞瘤原位移植动物模型中,脑室内给予CAR-T细胞的效果优于静脉给药。


随后,作者检测CAR-T细胞靶向治疗PFA型室管膜瘤的靶标。分析100个特异性人室管膜瘤样本,包括54例PFA、15例脊髓和31例幕上(RELA)的RNA表达谱,发现EPHA2、HER2和IL-13Rα2是CAR-T细胞治疗PFA型室管膜瘤的潜在候选靶标。因此,作者研究包括EPHA2、HER2和IL-13Rα2的三联CAR-T细胞对PFA型室管膜瘤的治疗作用;同时基于HER2蛋白在整个PFA型室管膜瘤的表达保持一致特点,测试HER2单一CAR-T细胞的效应。结果发现,脑室内输注CAR-T细胞是治疗PFA型室管膜瘤的有效疗法。


结论



最后,作者指出,氮杂胞苷结合局部脑室内输注CAR-T细胞疗法可能对3型髓母细胞瘤患者有更好的治疗效果。而且CAR-T细胞结合氮杂胞苷对PFA型室管膜瘤也有治疗协同作用和提高存活率。

微信截图_20210112182308.png


声明:脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、脑医咨询所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用,亦须注明来源。欢迎转发、分享。