预后良好的伴有脑脊液播散的生殖细胞瘤一例（神经肿瘤系列四）---浙二神外周刊（第282期）

2021-01-11 浙二神外周刊吴家伟孙崇然

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提示

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前言

神经肿瘤是颅内常见病，主要包括神经上皮肿瘤，脑膜瘤，转移瘤及淋巴瘤等。自279期开始刊发神经肿瘤系列，与同道共享，欢迎大家批评指正和交流讨论。

病例介绍

患者男，16岁，因“食欲差、消瘦及乏力2月，头晕1月”于2019年8月26日入院。

患者2月前无明显诱因出现食欲变差，全身乏力，逐渐消瘦，伴多饮多尿，偶有恶心呕吐，呕吐物为胃内容物。近2月体重下降近3.5kg。近1月症状加重，出现头晕不适，就诊于外院，行头颅MRI检查提示颅内多发占位。为进一步诊疗，来浙大二院门诊，复查头颅CT和MRI增强，显示鞍区及松果体区肿瘤伴侧脑室室管膜播散（图1）。拟“颅内多发肿瘤”收住入院。

图1. 头部CT和MRI检查，显示两侧侧脑室壁、鞍上区、松果体区、四脑室下部多发结节，局部室管膜增厚，呈长T1不均匀，长T2信号表现，伴临近脑组织水肿，增强扫描病灶明显强化。考虑鞍上及松果体区生殖细胞瘤伴侧脑室及四脑室室管膜播散。

入院后，查患者血清肿瘤标志物AFP 2.2ug/L（正常值<20），β-HCG＜2mIU/ml（正常值<5.30），脑脊液AFP 0ug/L，脑脊液蛋白99.4mg/dl（正常范围8.0-43.0）。

为排查是否病灶沿脑脊液广泛播散，进一步行颈、胸及腰椎增强磁共振检查，结果提示：颈椎脊膜略厚伴强化，胸11-腰1椎体水平局部脊膜略厚伴强化，两处均不能除外肿瘤播散可能（图2）。

图2. 颈、胸及腰椎MRI增强检查，显示颈椎脊膜略厚强化，胸11-腰1椎体水平局部脊膜略厚强化，不能除外肿瘤播散可能。

诊治经过

术前科室讨论：患者男性青少年，颅内多发占位，主要分布于鞍区、松果体区、侧脑室旁和第四脑室正中孔处，结合多饮多尿病史，考虑生殖细胞瘤，且肿瘤沿脑脊液播散。手术的目的是取得病理标本，解除脑脊液梗阻的危险因素。决定取枕部后正中直切口，切除第四脑室正中孔处的肿瘤，并根据病理结果决定下一步诊疗计划。

手术过程：取枕部后正中直切口。抬起小脑蚓部探查四脑室，见肿瘤位于四脑室下端，质地略偏硬，血供中等，肿瘤组织与周围脑组织有相对界限，取少量组织送术中冰冻提示“生殖细胞瘤可能”。沿肿瘤与小脑胶质分界逐步分离肿瘤，全切位于第四脑室出口处的肿瘤。

病理结果

术后病理回报：生殖细胞瘤（图3）。

图3. 术后病理：四脑室占位：生殖细胞瘤。

免疫组化结果：AFP -，PLAP +，HCG -，SALL4 +，CK(AE1/AE3) -，PRL -，CD30 -，CD117 +，D2-40 +，CAM5.2 -，Ki-67 50%。

术后及随访

患者术后一般情况良好，肢体运动无受损，言语清晰。术后CT复查显示术后改变。

患者术后1周后出院，2019年9月26日、2019年10月18日、2019年11月7日、2019年11月28日于浙大二院行化疗（EP方案：依托泊苷0.1g d1-4+卡铂0.6g d1）。2019年11月6日、2019年12月10日病灶明显减少（图4A-B）。2019年11月8日、2019年12月10日颈椎、胸椎和腰椎增强MRI检查示椎管内未见明显异常（图5）。

2020年1月2日行放疗：全脑全脊髓 6MV-X线 36Gy/20F，脑室系统、颅内生殖细胞瘤瘤区 6MV-X线 PGTV1 18Gy/10F，颈椎及胸椎椎管6MV-X线 PGTV2 5.4Gy/3F。共放疗28次，2020年2月21日完成。2020年4月17日放化疗后复查头颅增强MRI影像提示松果体区、鞍区生殖细胞瘤治疗后，较前（2019年12月10日）侧脑室前角强化减退。至最近一次复查（2020年11月1日）未见复发，继续随访中（图4C-E）。

图4. 术后历次头颅增强MRI影像。

图5. 术后历次脊椎增强MRI影像。

讨论

中枢神经系统生殖细胞肿瘤（central nervous system germ cell tumors，CNS GCTs）是一种比较少见的颅内病变，约占所有颅内肿瘤的2%～3%。好发于年轻人，70%发生在10～24岁。西方国家中，CNS GCTs占所有儿童颅内肿瘤的0.4%～3.4%，而在日本及亚洲地区CNS GCTs占所有儿童颅内肿瘤的11%，明显高于西方国家^[1]。

在2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类中，生殖细胞肿瘤依据病理类型可分为生殖细胞瘤（germinoma）和非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（non-germinomatous germ cell tumors，NGGCTs）。生殖细胞瘤是生殖细胞肿瘤中最常见的类型^[2]，约占2/3^[3]。NGGCTs又包括胚胎性癌、卵黄囊瘤、绒毛膜癌、畸胎瘤、混合型生殖细胞肿瘤。

生殖细胞瘤主要临床症状包括：（1）颅内压增高症状。表现为头痛、呕吐、眼底水肿和意识状态改变等；（2）邻近脑受压或肿瘤浸润症状。其中最有特征性的是尿崩（视上核受损）^[4]；（3）内分泌症状。表现为性征发育紊乱，多数为性早熟（多见于男孩的松果体区生殖细胞瘤），少数亦有性征发育停滞或不发育。

在本病例中，患者治疗前表现为头晕、乏力，偶尔出现呕吐，同时患者食欲差，近2个月体重下降明显，考虑患者颅内压高导致患者头晕、乏力、呕吐等症状，且出现多饮多尿因此是比较典型的生殖细胞瘤的症状。

生殖细胞瘤主要位于颅内中线位置，松果体区是生殖细胞瘤最好发部位，其次是鞍区，也可发生在基底节区和丘脑，但较少，约占4%～10%^[5]。肿瘤细胞可脱落至循环脑脊液中，沿室管膜及脑脊液播散、种植至蛛网膜下腔及脊髓腔，也可呈浸润性生长侵犯周边的脑组织^[6,7]。增强MRI是判断肿瘤性质和有无远处播散转移的首选手段^[1]。脑脊液播散会影响放疗的范围，进而影响患者的放疗相关并发症^[14]，但尚没有找到文献报道生殖细胞瘤的脑脊液播散会影响患者的生存时间。

除了影像学诊断，生殖细胞肿瘤有较为特异的肿瘤标记物，如甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP）以及人绒毛膜促性腺激素（beta-human chorionic gonadotrophin，β-HCG），可以作为这类肿瘤的鉴别依据^[1,8]，见表1。一般建议将临床诊断CNS GCTs类型的肿瘤标记物标准定为：（1）生殖细胞瘤：血清和脑脊液AFP正常，β-HCG 3～≤50mIU/ml；（2）非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤：血清和（或）脑脊液AFP＞正常值或β-HCG＞50mIU/ml。血清和脑脊液AFP和β-HCG正常值范围：AFP 0～25ug/L，β-HCG 0～3mIU/ml。

2018年版儿童原发中枢神经系统生殖细胞肿瘤多学科诊疗专家共识给出的生殖细胞瘤的诊断标准包括^[1]：（1）病理诊断：肿瘤组织活检或手术切除标本组织学确诊为生殖细胞瘤。（2）临床诊断肿瘤组织手术切除或者活检风险大的情况下可采用临床诊断，标准如下：a.典型临床表现、肿瘤影像学特点，血清和脑脊液肿瘤标记物AFP正常，β-HCG 3～≤50mIU/ml。b.双病灶（松果体+鞍上区）或松果体病灶伴有尿崩症、血清和脑脊液AFP正常，β-HCG正常～≤50mIU/ml。

通过全脑脊髓照射（craniospinal irradiation，CSI）、全脑放射治疗（whole brain radiotherapy，WBRT）以及全脑室放射治疗(whole ventricular radiotherapy，WVRT) 等放疗方案，90%以上的生殖细胞瘤患者能够治愈^[9-11]。对于小于3岁，不适合做放疗的生殖细胞瘤患者，可以考虑单纯化疗或延迟放疗。采用单纯化疗治疗颅内的生殖细胞瘤复发率达48%。

对年龄＞3岁的儿童初诊颅按内生殖细胞瘤治疗策略为：

（1）局限期：化疗联合全脑室或全脑+瘤床放疗。

（2）转移期：化疗联合全中枢+瘤床放疗。

（3）年龄＜3岁患者行化疗±手术，放疗延迟至≥3岁。

治疗方式影响是生殖细胞瘤预后的最重要因素。Denyer S.等人的研究^[12]中提出生殖细胞瘤的预后与性别、年龄无显著相关性，单纯放疗与放疗之间比较也无显著结果，而单纯手术切除未行辅助治疗的患者预后明显较差。也有研究^[13]提出性别（女性）及治疗方式（术后放疗和/或化疗）是保护性因素，肿瘤是否多发是不良预后的危险性因素。

本病例是一例伴有脑脊液播散的生殖细胞瘤，血清、脑脊液的生殖细胞瘤相关标记物均为阴性。（术前血清肿瘤标志物AFP 2.2ug/L，β-HCG＜2mIU/ml，脑脊液AFP 0ug/L）。手术取得病理结果后明确了诊断，在规范辅助化疗的同时实施了全脑全脊髓放疗，效果良好。

生殖细胞瘤虽然属于恶性肿瘤范畴，但放化疗的治疗效果良好。在临床工作中，关键是及时识别生殖细胞瘤，并了解其鉴别诊断，即其他非生殖细胞瘤性生殖细胞瘤肿瘤。必要时需要活检或手术获得病理结果，根据指南规范及多学科讨论，制订规范的放化疗和随访方案。

本例患者先后经过4次全身化疗和28次放疗，随访至今复查头颅增强MRI未见复发。

对于复发性生殖细胞肿瘤的病人，除肿瘤原位复发外，多有脑室系统和椎管内的播散种植转移，手术很难完全切除病灶，又无法再接受大剂量的放射治疗，预后不佳。多数复发的生殖细胞瘤对顺铂为基础的化疗和放疗依旧敏感。对于之前接受过高剂量放疗的复发患者，噻替派为基础的大剂量化疗联合自体干细胞救援可以考虑。

参考文献

[1] 孙晓非,杨群英.儿童原发中枢神经系统生殖细胞肿瘤多学科诊疗专家共识[J].中国小儿血液与肿瘤杂志,2018,23(06):281-286.

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[3] David N. Louis,Arie Perry,Guido Reifenberger,Andreas von Deimling,Dominique Figarella-Branger,Webster K. Cavenee,Hiroko Ohgaki,Otmar D. Wiestler,Paul Kleihues,David W. Ellison. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary[J]. Acta Neuropathologica,2016,131(6).

[4] V. Cuccia,M. Galarza. Pure pineal germinomas: analysis of gender incidence[J]. Acta Neurochirurgica,2006,148(8).

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[13] 叶国炜. 颅内生殖细胞瘤临床特点与预后的回顾性分析[D].吉林大学,2020.

[14] Ogawa Kazuhiko,Shikama Naoto,Toita Takafumi et al. Long-term results of radiotherapy for intracranial germinoma: a multi-institutional retrospective review of 126 patients.[J] .Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2004, 58: 705-13.

（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院神经外科研究生吴家伟整理，孙崇然副主任医师审校，张建民主任终审）

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