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SRSF3剪接机制失调与GBM进展相关性

2021-01-05 牛亮 王樑

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胶质母细胞瘤预后差,中位生存期仅为12-16个月。

西班牙科尔多瓦市迈蒙尼德斯生物医学研究所的Antonio C. Fuentes-Fayos等首次揭示胶质母细胞瘤内的剪接机制,即剪接体核心和剪接因子,尤其是SRSF3/RBM22/PTPB1/RBM3的严重失调;关键性的剪接因子SRSF3结合TP73进而通过关键信号通路--PDGFRB和PI3K来调节介导肿瘤的发生和进展。结果发表在2020年12月的《Brain》杂志。


——摘自文章章节


【Ref: Fuentes-Fayos AC, et al. Brain. 2020 Dec 5;143(11):3273-3293. doi: 10.1093/brain/awaa273.】


研究背景



胶质母细胞瘤(GBM)预后差,中位生存期仅为12-16个月。研究新的分子靶标对于完善诊断、预测预后及定义肿瘤行为学,包括肿瘤发生、进展到转移机制以及探索新的治疗方法至关重要。剪接过程是由剪接体调节和执行的高度协调的机制,其依赖于多个剪接体组分和剪接因子、内含子和外显子序列元件以及时空信号通路的组合,以充分控制基因表达,同时增加它的多功能性。过去二十年来,越来越多的证据表明剪接体和相关蛋白在疾病状态,包括代谢性疾病和癌症中经常发生变化,通过产生独特的、新颖的可变剪接变体来增强病理生理学的多样性。西班牙科尔多瓦市迈蒙尼德斯生物医学研究所的Antonio C. Fuentes-Fayos等首次揭示胶质母细胞瘤内的剪接机制,即剪接体核心和剪接因子,尤其是SRSF3/RBM22/PTPB1/RBM3的严重失调;关键性的剪接因子SRSF3结合TP73进而通过关键信号通路--PDGFRB和PI3K来调节介导肿瘤的发生和进展。结果发表在2020年12月的《Brain》杂志。


研究结果



该研究结果提示,胶质母细胞瘤中剪接机制的严重失调与肿瘤的发展和侵袭特征直接相关。同时,在不同的人类胶质母细胞瘤和动物模型中发现,SRSF3在GBM的病理生理过程中起关键作用;如果敲除SRSF3,细胞增殖下降,迁移减慢,凋亡增加,VEGF分泌和肿瘤球形成受到抑制。上述作用可能是通过关键信号通路,包括PDGFRB和PI3K的调节所介导,并且可能涉及控制PDGFRB表达的特定转录因子剪接的变化。 

结论



综上所述,对胶质母细胞瘤中发生相关分子剪接机制失调的新认识,关系到GBM诊断、靶标治疗以及预后预测。该研究提供的证据,表明剪接因子SRSF3在胶质母细胞瘤的病理生理过程中具有重要作用,并指出靶向SRSF3的药物的开发和使用,可能成为治疗胶质母细胞瘤的新选择。

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