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EGFR是GBM对多巴胺受体抑制剂敏感的关键环节

2021-01-04 姬康祁 花玮

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胶质母细胞瘤是常见的原发性恶性脑肿瘤,患者生存期大多不超过2年。

美国明尼苏达大学神经外科的Yuyu He等采用癌症基因组图谱GBM数据库和相关文献报道的mRNA表达谱分析DRD2和EGFR的表达模式;通过体内外的GBM细胞模型实验应用DRD2抑制剂进行DRD2与EFGR的相关性分析,结果发表在2020年8月《Neuro-Oncology》在线。


——摘自文章章节


【Ref: He Y, et al. Neuro Oncol. 2020 Aug 24:noaa188. doi: 10.1093/neuonc/noaa188. [Epub ahead of print]】


研究背景



胶质母细胞瘤(GBM)是常见的原发性恶性脑肿瘤,患者生存期大多不超过2年。有研究表明,受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)常在GBM中扩增或突变;多巴胺受体2(DRD2)在RTK信号通路中起重要作用。美国明尼苏达大学神经外科的Yuyu He等采用癌症基因组图谱(Cancer Genome Atlas,TCGA)GBM数据库和相关文献报道的mRNA表达谱分析DRD2和EGFR的表达模式;通过体内外的GBM细胞模型实验应用DRD2抑制剂进行DRD2与EFGR的相关性分析,结果发表在2020年8月《Neuro-Oncology》在线。


研究方法



大量研究结果支持DRD2抑制剂用于GBM的治疗,然而并不是对所有GBM患者都有效。因此,相关的分子因素对蛋白翻译显得至关重要。研究分析表明,GBM中DRD2与EGFR的表达呈负相关。DRD2是编码1个7跨膜G蛋白偶联受体,其作用主要表现在神经功能的传递,DRD2的过度表达会诱导GBM发生。


研究者首先通过TCGA数据分析临床GBM标本中DRD2与EGFR的表达模式,以及独立于非TCGA的mRNA表达模式。在两组数据中,临床上25% GBM样本中观察到DRD2与EGFR高表达。其余的临床GBM样本中,DRD2与EGFR表达呈负相关。在DRD2与其它RTK通路的相关蛋白,如血小板源生长因子α和β呈负相关,与GBM发病无关。值得注意的是,两个独立的患者群体的DRD2与EGFR具有相关性,但这种相关性是不完美的。在两组表达数据中,EGFR高表达与经典亚型有很好的相关性。DRD2表达模式在不同亚型间具有可比性。


研究结果



后续实验结果证实,DRD2与EGFR表达负相关可能与通路作用重叠有关,即一个通路的激活可抑制另外一个通路。不同EGFR表达,如EGFR高表达与EGFR低表达的胶质瘤PDX细胞系对独立DRD2抑制剂的敏感性不同。EGFR高表达的GBM细胞系对氟哌啶醇和ONC201两种DRD2抑制剂不敏感。相比之下,EGFR低表达的GBM细胞系对氟哌啶醇或ONC201高度敏感。

结论



根据以上结果,研究者认为,EGFR低表达的GBM患者对氟哌啶醇或ONC201敏感,包括三方面:①EGFR与DRD2在GBM中的表达呈负相关;②DRD2的表达与多巴胺合成水平有关;③EGFR低表达的GBM对DRD2抑制剂最敏感。

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