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应用免疫细胞因子针对GBM进行的免疫治疗

2020-12-29 马辰凯 王樑

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胶质母细胞瘤是一类侵袭性强、致死率高的恶性脑肿瘤。

瑞士苏黎世大学医院神经科和脑肿瘤中心的Tobias Weiss等将针对胶质母细胞瘤的特异性基质蛋白抗体与两种不同的免疫刺激细胞因子相结合,产生融合蛋白分子;同时设计在全身性给药后通过静脉直接将细胞因子传递并积聚到肿瘤的实验研究。相关结果发表在2020年10月的《Science Translational Medicine》在线。


——摘自文章章节


【Ref: Weiss T, et al. Sci Transl Med. 2020 Oct 7;12(564):eabb2311. doi: 10.1126/scitranslmed.abb2311.】


研究背景



胶质母细胞瘤是一类侵袭性强、致死率高的恶性脑肿瘤。胶质母细胞瘤通常抵抗常规放疗、化疗和免疫疗法。颅外恶性肿瘤的免疫治疗成功经验并未转化到治疗胶质母细胞瘤。能否对胶质母细胞瘤启动抗肿瘤免疫治疗已引起重视。瑞士苏黎世大学医院神经科和脑肿瘤中心的Tobias Weiss等将针对胶质母细胞瘤的特异性基质蛋白抗体与两种不同的免疫刺激细胞因子相结合,产生融合蛋白分子;同时设计在全身性给药后通过静脉直接将细胞因子传递并积聚到肿瘤的实验研究。相关结果发表在2020年10月的《Science Translational Medicine》在线。

研究方法



作者在之前的研究中,获得单克隆抗体L19;该抗体特异性结合纤维连接蛋白(fibronectin)剪接的胞外域B(EDB)。因此,作者首先研究基于L19抗体的三种免疫细胞因子(IL2、TNF和IL12),检测是否具有对纤连蛋白和肿瘤选择性剪接EDB的特异性。接着,将与小鼠受体发生交叉反应的人白介素2(IL2)以双抗体形式与L19的C末端融合。L19-mTNF是包含单链可变片段(scFv)与L19抗体融合的小鼠肿瘤坏死因子(mTNF)。增加L19-mTNF的浓度可以降低小鼠GL-261和SMA-560胶质瘤细胞系的活力,并且比人重组TNF更有效,证实其具生物学活性。以串联双抗体形式将小鼠IL12融合至L19抗体的N末端,可以在聚丙烯酰胺凝胶电泳SDS-PAGE中生成大小约为110kDa的单体产物。当人NK-92细胞暴露于L19-mIL12后,可观察到有干扰素-γ(IFN-γ)的释放,证明其具生物学活性。
 
为在具有免疫能力的原位神经胶质瘤小鼠模型中研究L19的免疫细胞因子,作者首先确认与C57BL/6或VM/Dk小鼠同基因的神经胶质瘤内存在靶抗原。在两种模型的肿瘤基质和肿瘤相关血管中,作者检测到纤连蛋白的EDB结构域。
 
为探索临床前模型的L19免疫细胞因子抗肿瘤活性,作者通过静脉注射L19-IL2、L19-mTNF、L19-mIL12或L19到具有原位GL-261神经胶质瘤的免疫活性小鼠体内。与对照组相比,所有三种免疫细胞因子治疗后,出现肿瘤体积缩小并赋予生存优势。L19-mTNF和L19-mIL12组内小鼠具有很强的存活率。

研究结果



作者分析治疗后的肿瘤微环境和外周血中的免疫细胞和细胞因子,发现L19-mIL12对肿瘤浸润的免疫细胞均有很强的作用,增加CD4 T细胞、CD8 T细胞和自然杀伤(NK)细胞的浸润和激活状态。L19-mTNF主要加强NK细胞的活性。
 
最后,作者在I/II期的临床试验中检测L19-TNF的安全性和有效性,发现两次输注L19-TNF后的24小时内,出现肿瘤坏死区域;L19-TNF治疗后浸润肿瘤的CD4 T细胞和CD8 T细胞增加。

结论



综上所述,对胶质母细胞瘤患者使用人L19-TNF融合蛋白安全有效;减少肿瘤内的局部血液灌注,并且促进肿瘤坏死和增加浸润肿瘤的CD4 T细胞和CD8 T细胞。因此,该研究为免疫细胞因子治疗恶性脑肿瘤的研究奠定坚实的基础。

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