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脑膜瘤的治疗

2020-11-19 王文佳 邱天明

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脑膜瘤是成人常见的原发性颅内肿瘤,其年发病率为83/10万人。

天津TEDA医院神经科的Lianhua Zhao等复习脑膜瘤的治疗的文献,并综述,发表于2020年8月的《Frontiers in Oncology》在线。


——摘自文章章节

【Ref: Zhao L, et al. Front Oncol. 2020 Aug 21;10:1523. doi: 10.3389/fonc.2020.01523. eCollection 2020.】


研究背景



脑膜瘤是成人常见的原发性颅内肿瘤,其年发病率为83/10万人。随着年龄增加而发病率上升,0~19岁为0.14/10万人,75~84岁为37.75/10万人。80%~90%脑膜瘤属于良性肿瘤(WHO Ⅰ级),可长期随访,或手术和放疗治愈。非典型脑膜瘤(WHO Ⅱ级)和间变性脑膜瘤(WHO Ⅲ级或“恶性脑膜瘤”),手术、放疗和化疗的疗效均不理想。天津TEDA医院神经科的Lianhua Zhao等复习脑膜瘤的治疗的文献,并综述,发表于2020年8月的《Frontiers in Oncology》在线。


研究结果



随访观察:
对于直径≤3cm的小型无症状脑膜瘤,可定期进行MRI检查。随访观察也适用于老年、有严重合并症或身体状况差的患者。欧洲神经肿瘤协会(EANO)建议,对于无症状或小型脑膜瘤,初次诊断后每6个月进行MRI增强扫描评估肿瘤动态变化。无症状脑膜瘤随访5年后可每年进行一次MRI检查。如果在随访期间肿瘤明显扩大或出现症状,建议积极治疗。肿瘤直径≥3cm、肿瘤周围水肿(PTE)、年龄<60岁、肿瘤无钙化和MRI-T2加权呈高信号均提示肿瘤进展。
 
手术治疗:
对于有症状的脑膜瘤选择手术治疗。手术目的是缓解肿瘤症状,改变肿瘤自然进程,改善生活质量。占位效应明显和颅内压增高的患者,应手术切除肿瘤。手术风险评估主要依据患者的一般状况、肿瘤位置、年龄、肿瘤大小和症状,其中肿瘤位置尤为重要。凸面脑膜瘤手术切除相对简单,风险较低。充分显露术野,仔细分离肿瘤包膜可以最大程度切除肿瘤并保护血管结构,提高凸面脑膜瘤手术切除率,降低致残率。位于嗅沟、矢状窦旁、脑室内、小脑桥脑角和大脑镰的脑膜瘤手术属中等风险。切除累及硬脑膜静脉窦、血管或颅神经的脑膜瘤颇具挑战性。位于前床突、海绵窦和鞍结节的脑膜瘤手术风险较高。岩斜区脑膜瘤紧邻多组颅神经、颈内动脉海绵窦段、基底动脉、小脑上动脉和大脑后动脉汇合处等,鞍结节脑膜瘤累及视神经和大脑前动脉复合体,术中应特别注意保护与肿瘤粘连紧密的复杂的重要结构。
 
累及皮质静脉或静脉窦的脑膜瘤全切术(GTR)时可能损伤静脉。静脉窦未完全闭塞时,可进行次全切除术(STR)。侵犯上矢状窦,但不影响静脉窦通畅时,建议仅切除静脉窦外的肿瘤,然后定期随访静脉窦内残余肿瘤。如果随访发现肿瘤增大,建议放疗后切除肿瘤。如果静脉窦已完全闭塞,并且侧支循环已建立,则在详细评估侧支循环后,可切除闭塞的静脉窦,术中应保护侧支静脉。手术损伤未闭塞的静脉窦可能出现脑梗死、脑出血、视力下降、感染等并发症。因此,术前必须清楚侧支静脉的解剖结构和代偿方式以及静脉窦受累程度。
 
应用手术显微镜、神经导航、术中神经电生理监测、术中影像学、自适应混合手术和超声吸引器极大提高手术成功率。颅底脑膜瘤手术有一定难度。即使充分利用最新技术,颅底脑膜瘤仍可能无法全切。经鼻入路可到达颅底深部肿瘤腹侧,避免术中牵拉脑组织,安全切除病变,甚至达到Simpson Ⅰ级。经鼻入路适用于切除生长在视交叉旁或下方的小型脑膜瘤。经鼻入路不适用于大型、不对称以及包绕重要血管和视神经的脑膜瘤。狭窄局限的手术空间增加位于重要解剖位置脑膜瘤手术的风险。颅底脑膜瘤主要由腹侧血管供血。经鼻入路可优先显露肿瘤基底部硬膜及表面的血管。内镜下经鼻入路有标准的内镜下经鼻入路(SEEA)和扩大的内镜下经鼻入路(EEEA)两类。EEEA可避免牵拉脑组织,最大程度减少视神经损伤,减轻脑组织充血、水肿。
 
适用于内镜治疗的颅底脑膜瘤包括,嗅沟脑膜瘤、鞍结节脑膜瘤、岩斜脑膜瘤和枕骨大孔脑膜瘤。与开颅手术相比,内镜下经鼻入路的早期神经系统并发症发生率较低。鞍结节脑膜瘤常通过视神经管颅口内侧缘长入视神经管,这是术后复发的主要原因。鞍结节脑膜瘤累及视神经管首选内镜下经鼻入路,术后可明显改善视力。经鼻入路的主要并发症有脑脊液漏(9.5%)、感染(5.4%)、颅神经损伤(4.1%)和血管损伤(2.7%)。此外,该入路最大难题是颅底重建,特别是宽基底脑膜瘤,脑脊液漏发生率高达30%。目前采用带血管蒂鼻中隔黏膜瓣进行多层修复可将脑脊液漏发生率降低至<5%。另外,显微镜联合内镜可优势互补,这是脑膜瘤手术技术改革的方向。
 
脑膜瘤手术的关键是保护肿瘤周围正常脑组织。紧密粘附在静脉窦或颅底神经血管的肿瘤很难彻底全切除时,STR是保护静脉和神经功能完整性的策略,可避免严重并发症。目前,越来越多的医生已接受该选择。
 
脑膜瘤血供丰富,术前选择性栓塞供血动脉有助于切除脑膜瘤时,控制出血、缩短手术时间、提高全切率,减少并发症。术前栓塞应用于供血血管复杂、PTE影响辨识肿瘤边界、肿瘤紧邻功能区、累及静脉窦、头皮和颅骨的肿瘤。术前栓塞并发症的发生率为2.6-12%,因栓塞出现重度神经功能障碍的主要原因有远处血管闭塞、栓塞剂返流导致周围脑组织缺血或出血。因此,术前必须仔细评估栓塞获益和风险。栓塞后出血性并发症的发生率高于缺血性并发症。栓塞与手术的间隔时间为1天至1周;栓塞≥1周可能再通或形成侧支,因此大多数医疗中心均在栓塞后7天内进行手术。
 
脑膜瘤术后并发症包括,脑出血、感染、神经功能缺损、脑水肿和癫痫。术后颅内出血的发生率约为2.6%;原因有凝血功能异常、过度牵拉脑组织损伤小血管、手术伤口出血或术后血压波动等。术后感染发生率为2.7%。肿瘤位置是感染的预测指标,颅底脑膜瘤术后感染的发生率是非颅底脑膜瘤的四倍。手术时间延长增加感染风险。规范手术操作、充分冲洗手术腔、预防性应用抗生素可以降低感染率。手术直接造成神经功能缺损发生率2-30%,常取决于肿瘤位置和切除范围。非功能区脑膜瘤通常可以完全切除,并发症少。颅底脑膜瘤手术可能损伤颅神经。肿瘤侵犯静脉窦时,手术损伤上矢状窦和板障静脉,导致静脉梗死。46%-92%脑膜瘤有不同程度的PTE,皮质类固醇激素是治疗PTE的主要药物。术后早期高压氧治疗可降低PTE,减少神经功能障碍。
 
脑膜瘤术后癫痫的发生率为12%-19%。术后癫痫预后不良的独立预测因子有,PTE范围大、WHO Ⅱ级和Ⅲ级肿瘤以及切除范围小(Simpson Ⅲ-Ⅴ级)。减少术中牵拉脑组织或血管损伤可减少术后神经功能缺损和癫痫。左乙拉西坦和加巴喷丁对术后癫痫具有良好的疗效。
 
放射治疗:
放疗(RT)适用于WHO Ⅱ级或Ⅲ级脑膜瘤、脑膜瘤STR术后、无法手术或复发且不能手术的脑膜瘤。RT目的是降低肿瘤增殖。分割RT可提高颅内重要结构(例如视路)的耐受剂量,并尽可能减少副作用。对于STR术后和复发脑膜瘤行分割RT可明显控制肿瘤进展。目前采用无框架技术,可进行重复分割治疗。
 
立体定向放射治疗(SRT)是单次大剂量照射特定目标,对周围正常脑组织几乎不产生放射性损伤。立体定向放射外科(SRS)是将RT与立体定向技术结合,适用于直径≤3cm、距离放射敏感结构(例如视神经)≥3mm的脑膜瘤。
 
WHO Ⅰ级脑膜瘤GTR术后复发率低,无需RT。WHO Ⅰ级脑膜瘤STR术后复发率高,若仍无法全切,建议RT。WHO Ⅱ级和Ⅲ级脑膜瘤具有侵袭性,即使手术切除达到Simpson Ⅰ级,复发率仍高,五年后肿瘤复发率分别为30%-40%和50%-80%。因此,初始治疗通常手术联合RT。此外,建议WHO Ⅲ级脑膜瘤术后常规RT。
 
影响脑膜瘤SRS疗效的因素有WHO分级、肿瘤位置和大小、患者年龄、SRS时间间隔、肿瘤切除程度和放射剂量。肿瘤体积>8cm³是脑膜瘤SRS预后不良最重要的因素。RT最常见的不良反应是癫痫(12.0%)、颅神经损伤(5.5%)和PTE(5.3%)。建议小型无症状脑膜瘤先观察,如果肿瘤进展,进行RT。
 
化学治疗:
化疗适用于无法手术和RT的脑膜瘤。目前有多种可用于治疗非良性脑膜瘤的化疗药物和分子靶向药物,例如烷化剂、酪氨酸激酶抑制剂、内分泌药物和干扰素等。羟基脲(HU)是一种核糖核酸还原酶抑制剂,可诱导脑膜瘤细胞凋亡,已被用于无法全切或复发脑膜瘤的辅助治疗。
 
替莫唑胺(TMZ)是烷化剂,不能延长复发性脑膜瘤的PFS。伊立替康是拓扑异构酶I抑制剂,可导致DNA双链断裂。临床前研究发现,伊立替康可以抑制脑膜细胞生长。但是,随后的Ⅱ期试验未能证明其临床疗效。重组干扰素α-2b对少数恶性脑膜瘤患者有效。
 
基因组学研究发现NF2、TRAF7、KLF4、AKT1、SMO、PI3KCA和POLR2A等突变在脑膜瘤发生发展中具有重要作用。50%-60%脑膜瘤患者发生NF2突变。NF2基因产物merlin是肿瘤抑制因子,可抑制细胞增殖。
 
血小板源性生长因子受体(PDGFR)高表达与恶性脑膜瘤和非典型脑膜瘤关系密切。伊马替尼联合HU用于治疗复发性或浸润性脑膜瘤。舒尼替尼是靶向血管内皮生长因子受体和PDGF的小分子酪氨酸激酶抑制剂。
 
VEGF在84%脑膜瘤中表达,而VEGF受体(VEGFR)在67%脑膜瘤中表达。脑膜瘤中VEGF和VEGFR的表达水平随肿瘤级别增加而增加。抑制VEGF和VEGFR具有抗肿瘤作用。贝伐单抗是一种VEGF抑制剂,可提高脑膜瘤患者的生存率。Vatalanib可有效抑制VEGFR和PDGFR,在WHO Ⅱ级和Ⅲ级脑膜瘤中具有抗肿瘤活性作用。
 
mTORC1可以通过PI3K和Akt通路减弱RTK信号,形成负反馈环路。mTOR途径的抑制剂(如Temsirolimus和Everolimus)可有效预防脑膜瘤进展。此外,体外研究表明,类视黄醇化合物(如Fenretinide)可与维甲酸受体(RAR)诱导脑膜瘤细胞凋亡。
 
基因治疗:
基因治疗是将遗传物质(DNA或RNA)导入细胞,以纠正或补偿基因缺陷和异常达到治疗目的。研究发现腺病毒和疱疹病毒可以有效转导进入脑膜瘤细胞。单纯疱疹病毒对治疗脑膜瘤的溶瘤病毒有效。
 
预后和复发:
脑膜瘤预后最可靠的指标是WHO分级和切除程度(Simpson分级)。蝶骨嵴内侧、海绵窦和斜坡脑膜瘤预后较差,手术死亡率较高,术后并发症较多,生活质量较差。脑膜瘤术后复发率为13%-40%。脑膜瘤复发与Simpson分级关系密切。Simpson Ⅰ级复发率为9%,Simpson Ⅱ级为19%,Simpson Ⅲ级为29%。术后应定期影像学随访,因为复发率随着时间延长而增加。STR术后(Simpson Ⅳ级)几乎所有患者在随访15年以上复发,其中60%死亡,大多数是在10年内复发。
 
脑膜瘤复发与WHO分级关系密切,并且随着分级增加,复发率上升。GTR后5年内,WHO Ⅰ级脑膜瘤的复发率为75-23%,WHO Ⅱ级为50%-55%,WHO Ⅲ级为72%-78%。复发性脑膜瘤出现症状时,首选手术治疗,并在术后给予SRS或SRT辅助治疗。


结论



总之,随着颅底外科、麻醉技术、MRI影像学和神经血管重建技术的不断发展,极大改善脑膜瘤GTR和预后。目前提倡通过多个学科、多模式和分阶段进行脑膜瘤个体化治疗,并在保护神经功能和患者生活质量前提下,最大程度切除肿瘤。SRT或SRS是脑膜瘤治疗的有效方式,可以保护重要的神经血管结构。此外,脑膜瘤的化疗、靶向治疗和免疫疗法也正处于积极研究中。


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