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SUMO1-sumoylation通过胶质瘤干细胞加剧GBM的恶性进展

2020-11-11 杨志荣 陈灵朝

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神经胶质瘤干细胞在胶质母细胞瘤的起始、恶性进展和抗治疗性中起关键作用。

美国克利夫兰诊所莱纳研究所肿瘤生物学的Aili Zhang等研究GSC中蛋白质的SUMO1-sumoylation、主要底物和关键的调节酶,以探索通过破坏蛋白质SUMO1-sumoylation,发挥对GBM的治疗潜力。结果发表在2020年6月的《Neuro Oncol》在线。


——摘自文章章节

【Ref: Zhang A, et al. Neuro Oncol. 2020 Jun 27;noaa150. doi: 10.1093/neuonc/noaa150. [Epub ahead of print]】


研究背景



神经胶质瘤干细胞(glioma stem cells,GSC)在胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)的起始、恶性进展和抗治疗性中起关键作用。具有自我更新能力的GSC有可转变为非干性肿瘤细胞(Non-Stem Tumor Cell,NSTC),反之亦然。同源GSC和NSTC的致瘤能力有明显不同。众所周知,非遗传性交替突变决定GSC和NSTC的独特功能和分化类型。表观遗传学研究已经解决基因组DNA和组蛋白在转录前的表达修饰,这些修饰决定GSC独特的细胞生理过程;然而尚未明确在GSC和NSTC之间翻译后水平上的潜在变化。研究GSC翻译后修饰改变,有利于了解促进恶性肿瘤生长的分子机制,由此可开发靶向GSC的有效疗法,为改善GBM的预后提供新的途径。
 
GSC的致瘤潜力与多种分子的交替突变有关,翻译后蛋白SUMO1类泛素化(SUMO1-sumoylation)对GSC的作用尚未阐明。GSC靶向药物的开发有赖于GSC主要的分子修饰和相关信号通路的研究结果。美国克利夫兰诊所莱纳研究所肿瘤生物学的Aili Zhang等研究GSC中蛋白质的SUMO1-sumoylation、主要底物和关键的调节酶,以探索通过破坏蛋白质SUMO1-sumoylation,发挥对GBM的治疗潜力。结果发表在2020年6月的《Neuro Oncol》在线。


研究方法



研究者通过免疫印迹、定量PCR、免疫沉淀、免疫荧光和免疫组化方法,使用来源于患者的GSC、原发性GBM切片和异种移植的颅内GBM标本,确定蛋白质的SUMO1-sumoylation及其相关的分子机制。在GBM异种移植模型中,研究shRNA或分子抑制剂破坏蛋白质的SUMO1-sumoylation对肿瘤生长的抑制作用。


研究结果



研究结果显示,GSC中存在高表达的SUMO1,而非sumoylation修饰的SUMO2/3。早幼粒细胞白血病蛋白(PML)是GSC中主要的SUMO1-sumoylation修饰底物,其修饰促进与c-Myc的相互作用,稳定c-Myc蛋白质。脯氨酰异构酶(Pin1)在GSC中优先表达,并成为促进SUMO1-sumoylation的关键酶。敲除Pin1的表达可破坏SUMO1-sumoylation形成,或通过SUMO1-sumoylation抑制剂Juglone破坏GSC的形成并抑制GSC驱动的肿瘤生长。


结论



该研究表明,高表达SUMO1-sumoylation是GSC的特征,这对GSC的维持生长至关重要,靶向SUMO1-sumoylation可以有效改善对GBM的治疗效果。


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