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脑膜瘤复发分子标志物-CDKN2A/2B缺失

2020-09-25 吴江 陈永武

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部分良性脑膜瘤和恶性脑膜瘤具有相同的临床行为,术后容易复发的。因此寻找能预测脑膜瘤术后复发的分子标志物对脑膜瘤的诊断和后续治疗具有非常重要的临床价值。


脑膜瘤是最常见的中枢神经系统原发性肿瘤,占所有原发性颅内肿瘤的30-36%。根据2016年中枢神经系统世界卫生组织(WHO)分类可将脑膜瘤分成3个级别,WHOI级的良性脑膜瘤(占比70-80%),WHOII级的非典型性脑膜瘤(占比10-20%)和WHOIII级的恶性脑膜瘤(5-10%)1。尽管大部分的脑膜瘤都属于良性肿瘤,手术切除后不易复发,但在实际的临床治疗中人们发现部分良性脑膜瘤和恶性脑膜瘤具有相同的临床行为,术后容易复发的。因此寻找能预测脑膜瘤术后复发的分子标志物对脑膜瘤的诊断和后续治疗具有非常重要的临床价值。


脑膜瘤分类(根据2016年中枢神经系统肿瘤分类)


CDKN2A,也称为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A,是位于9号染色体p21.3上的基因。它在许多组织和细胞类型中普遍表达。该基因编码两种蛋白质,包括INK4家族成员p16(或p16INK4a)和p14arf。两者均通过调节细胞周期而充当肿瘤抑制因子。p16抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4和CDK6),从而激活视网膜母细胞瘤(Rb)家族的蛋白质,进而阻止细胞从G1到S期的转变。而p14ARF(在小鼠中称为p19ARF)作用是激活p53肿瘤抑制因子2。CDKN2A的体细胞突变在人类癌症中很常见,据估计CDKN2A是癌症中仅次于p53的第二大最常失活的基因。CDKN2A有一个同源基因是CDKN2B,它们的生物学功能是一样的。


CDKN2A/2B参与的生物学功能


许多复发性或侵袭性脑膜瘤显示出有丝分裂和/或Ki67指数升高,反映了细胞周期失调。由于CDKN2A是参与细胞周期控制的关键肿瘤抑制基因,因此研究人员收集了17例复发脑膜瘤和13例不复发的脑膜瘤样本,通过分析这30例脑膜瘤样本中的CDKN2A突变信息。该研究发现了5例脑膜瘤样本中的CDKN2A的点突变(NM_000077, exon2, c.G442A, p.Ala148Thr)与脑膜瘤的复发高度相关;17例复发的脑膜瘤中有13例发生了CDKN2A的纯合/杂合缺失或启动子区甲基化。脑膜瘤患者携带有CDKN2A缺失(p<0.0001)和Ki67>7%(p=0.004)的分子特征与肿瘤复发高度相关。该研究的结果需要在更大的范围人群内进行评估,以确保CDKN2A缺失突变可用作脑膜瘤复发的生物标志物3


CDKN2A缺失/Ki67>7%与脑膜瘤复发相关


为了进一步的证明CDKN2A/2B缺失分子特征可作为脑膜瘤复发的分子标志物,研究人员扩大了临床研究人群。从528例脑膜瘤人群中鉴定到26例(4.9%)携带有CDKN2A/2B缺失。携带CNDK2A/2B缺失的脑膜瘤人群中,有7例(27%)患者的组织学分级是WHOII级的肿瘤,19例患者(79%)的组织学分级是WHOIII级。通过统计,该研究发现携带有CDKN2A/B纯合缺失的脑膜瘤患者从手术开始就具有明显更差的预后和更快的疾病进展4。因此,CDKN2A/B的缺失状态可作为鉴定高复发风险脑膜瘤患者的分子标志物。


CDKN2A/2B纯合缺失与脑膜瘤复发高度相关


CDKN2A/2B纯合性缺失突变不仅是复发性脑膜瘤的分子标志物,在胶质瘤的分子诊断中也起着非常重要的作用。在cIMPACT5和6的更新要点中明确了CDKN2A/2B在IDH突变型的星形胶质瘤中的分子诊断作用。cIMPACT5和6更新要点建议IDH突变的星胶质细胞瘤应该根据病理是否存在有丝分裂、微血管增生、组织坏死或者是否存在CDKN2A/2B缺失分子特征将其分成:“星形胶质细胞瘤,IDH突变型,2级、星形胶质细胞瘤,IDH突变型,3级和星形胶质细胞瘤,IDH突变型,4级”。这一定义导致“IDH突变型,胶质母细胞瘤”的分类不将存在,被统一归纳为“星形胶质细胞瘤,IDH突变型,4级”的胶质瘤。


cIMPACT更新5建议对IDH突变型星形胶质瘤的再分类



综上所述,CDKN2A/2B的纯合缺失突变在脑膜瘤和胶质瘤的分子诊断中起着非常重要的作用。我们在日常的脑肿瘤诊断中需要特别关注CNKN2A/2B两个基因的突变情况,从而更加精准的对脑肿瘤进行分子诊断。





参考文献


1. Villa C, Miquel C, Mosses D, Bernier M, Di Stefano AL. The 2016 World Health Organization classification of tumours of the central nervous system. Presse Med. 2018;47(11-12 Pt 2):e187-e200. doi:10.1016/j.lpm.2018.04.015

2. Toyokuni S. Mysterious link between iron overload and CDKN2A/2B. J Clin Biochem Nutr. 2011;48(1):46-49. doi:10.3164/jcbn.11-001FR

3. Guyot A, Duchesne M, Robert S, et al. Analysis of CDKN2A gene alterations in recurrent and non-recurrent meningioma. J Neurooncol. 2019;145(3):449-459. doi:10.1007/s11060-019-03333-6

4. Sievers P, Hielscher T, Schrimpf D, et al. CDKN2A/B homozygous deletion is associated with early recurrence in meningiomas. Acta Neuropathol. 2020;140(3):409-413. doi:10.1007/s00401-020-02188-w

5. Brat DJ, Aldape K, Colman H, et al. cIMPACT-NOW update 5: recommended grading criteria and terminologies for IDH-mutant astrocytomas. Acta Neuropathol. 2020;139(3):603-608. doi:10.1007/s00401-020-02127-9




专家简介

吴江,医学博士,副主任医师,副教授,硕士研究生导师,江苏省医学重点人才,教育部留学归国人员。从事神经外科尤其脑肿瘤的临床与基础研究十余年,2014年至美国Loma Linda大学访问学者一年。近五年以第一或通讯作者发表SCI 论文8篇,以第一负责人主持国自然青年基金及市厅级课题各1项,以主要完成人获得省部级科技进步奖二项。是中国卒中学会转化医学分会委员,江苏省医学会神经外科分会青年委员,江苏省卒中学会青年委员,江苏省医学会神经外科分会肿瘤学组秘书。




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