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人脑肿瘤的单细胞图谱揭示白细胞类型决定肿瘤特异性

2020-07-25 马辰凯 陈灵朝

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恶性脑肿瘤或来源于中枢神经系统,如脑胶质瘤;或起源于身体其它部位肿瘤,如脑转移瘤。

瑞士苏黎世大学实验免疫学研究所的Ekaterina Friebel等应用高维单细胞分析绘制脑肿瘤的白细胞分布图,发现仅在TME中,依据驻留组织和侵袭性免疫细胞的异质性就足以区分脑胶质瘤与脑转移瘤。胶质瘤TME中主要含有表现组织残留反应性的小胶质细胞,而侵袭性的白细胞主要聚集在BrM内的TME中。研究结果发表在2020年5月的《Cell》在线。


——摘自文章章节


【Ref: Friebel E, et al. Cell. 2020 Jun 25;181(7):1626-1642.e20. doi: 10.1016/j.cell.2020.04.055. Epub 2020 May 28.】


研究背景



恶性脑肿瘤或来源于中枢神经系统(CNS),如脑胶质瘤;或起源于身体其它部位肿瘤,如脑转移瘤(BrM)。脑肿瘤内存在高度免疫抑制的肿瘤微环境(TME),影响脑肿瘤的生长。TME的免疫抑制状态是由CNS的小胶质细胞还是恶性肿瘤本身所形成,尚不清楚。瑞士苏黎世大学实验免疫学研究所的Ekaterina Friebel等应用高维单细胞分析(high-dimensional single-cell profiling,CyTOF)绘制脑肿瘤的白细胞分布图,发现仅在TME中,依据驻留组织和侵袭性免疫细胞的异质性就足以区分脑胶质瘤与脑转移瘤。胶质瘤TME中主要含有表现组织残留反应性的小胶质细胞,而侵袭性的白细胞主要聚集在BrM内的TME中。研究结果发表在2020年5月的《Cell》在线。


研究方法



该项研究纳入38例手术取得的新鲜脑肿瘤标本,包括22例脑胶质瘤,14例脑转移瘤和2例癫痫病灶作为准稳态对照。质谱分析显示,脑肿瘤的白细胞组成有独特的变化。与非肿瘤癫痫病灶类似,在IDH1突变型或IDH1野生型神经胶质瘤中,与肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)和单核细胞占白细胞的80%±18%,而T细胞仅占13%±10%。在BrM中则相反,在黑色素瘤内T细胞的比例最高达50%±16%;而TAM的比例相对较低,最高40%±18%。黑色素瘤和癌症转移瘤的TME中,浆细胞比例明显高,在胶质瘤中则没有浆细胞。来源于神经胶质的IDH1突变型肿瘤的TME中,以小胶质细胞为主。具有侵袭性的神经胶质瘤IDH1野生型的TAM中单核细胞的侵袭性增加。

研究结果



作者发现,调节性T细胞(Treg)的积累和T细胞的耗竭是脑转移瘤TME的特征。IDH1野生型胶质瘤和BrM的TME中Treg增加,尤其在BrM中。在IDH1野生型神经胶质瘤中,TME的CD4和CD8中央记忆型T细胞的增多可能是预测OS的预后指标。最后,作者观察到自然杀伤细胞(NK)细胞谱也显示肿瘤的特异性,其特征在于不同的浸润细胞毒性与未成熟NK细胞的比例。后者在IDH1野生型神经胶质瘤中最为常见。


结论



综上所述,作者通过对不同类型脑肿瘤内的免疫细胞进行单细胞质谱分析,确定脑肿瘤的TME的免疫细胞差异主要是由特定的肿瘤类型所决定。作者发现IDH1突变型、IDH1野生型神经胶质瘤和BrM的免疫细胞变化轴。在该轴上,来源于骨髓的MDM和T细胞延续增加;并且在神经胶质瘤中,CNS的残存细胞,如小胶质细胞的比例不断提升。作者认为,深入了解跨越脑肿瘤TME的特定免疫标记是合理设计靶向免疫治疗的重要一步。

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