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1000例儿童低级别胶质瘤的分子和临床特征的综合分析

2020-06-29 李磊 王樑

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儿童低级别胶质瘤是小儿常见的脑肿瘤,约占30%。

加拿大多伦多儿童医院病理科和多伦多大学实验医学和病理学系的Cynthia Hawkins等开展研究,采用全面的临床数据对1000例pLGG患者进行分子学特征描述,包括最罕见的pLGG分子实体及其临床特征,结果发表在2020年4月的《Cancer Cell》上。


——摘自文章章节


【Ref: Ryall S, et al. Cancer Cell. 2020 Apr 13;37(4):569-583.e5. doi: 10.1016/j.ccell.2020.03.011.】


研究背景



儿童低级别胶质瘤(pediatric low-grade gliomas,pLGG)是小儿常见的脑肿瘤,约占30%。与主要发生于大脑半球而且不可避免地转化为高级别胶质瘤的成人低级别胶质瘤不同,pLGG可发生在整个中枢神经系统而且很少转化。然而,预后和治疗反应具有高度变异性。过去十年的分子谱研究表明,pLGG通常由RAS/丝裂原活化蛋白激酶(RAS/MAPK)通路基因改变所驱动,最常见的是涉及BRAF或生殖系NF1体细胞的改变。除此以外,已有报道影响RAS/MAPK信号转导的罕见的非RAS/MAPK改变。截止目前,某些关键问题未得到解决:①所有NF1、BRAF融合和BRAF突变肿瘤是否相同?②未发现基因改变的pLGG的发生机制是什么?③pLGG罕见改变的临床特征有哪些?其转归是否独特?④检测分子改变是否有助于为疾病分层提供生物学依据?加拿大多伦多儿童医院病理科和多伦多大学实验医学和病理学系的Cynthia Hawkins等开展研究,采用全面的临床数据对1000例pLGG患者进行分子学特征描述,包括最罕见的pLGG分子实体及其临床特征,结果发表在2020年4月的《Cancer Cell》上。

研究方法



该研究纳入1986年至2017年在加拿大多伦多儿童医院治疗和随访的<19岁pLGG小儿患者。肿瘤均匀分布在间脑和大脑半球,而单纯位于脑干、脊髓和广泛播散性的肿瘤较少见。肿瘤诊断时的年龄为0-18.7岁,平均7.6岁;位于大脑半球pLGG的诊断年龄比其它部位更晚(p<0.0001)。肿瘤部位、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)存在显著差异(p<0.0001)。33%的患者发生肿瘤进展,但仅7.5%的患者死于pLGG。


在该研究中,NF1驱动的pLGG占14%。与视路胶质瘤(optic pathway glioma,OPG)相比,发生在视路外的NF1驱动的肿瘤患者的OS和PFS明显差。此外,在高风险、复发或活检的NF1驱动pLGG中,20%其它分子驱动因子存在突变,包括BRAF p.V600E,FGFR1和/或H3F3A(H3.3) p.K27M。研究表明,非OPG的NF1驱动肿瘤需要特殊处理,包括早期活检和分子分析。值得注意的是,KIAA1549-BRAF、BRAF p.V600E和生殖系NF1突变占肿瘤的68%。另外17%病例罕见改变。在84% pLGG病例中存在驱动突变,不包括NF1患者的分子改变发生。


研究结果



研究者利用RNA测序等不同手段验证16%未发现突变的pLGG是否导致RAS/MAPK通路上调;结果提示,缺乏明确分子驱动因素的pLGG中,RAS/MAPK也存在上调,即无论基础突变如何,RAS/MAPK通路在pLGG中均上调。


研究者进一步收集61例患儿数据,结合临床和分子信息,研究哪些特征可预测pLGG的临床预后。结果发现,患者预后与改变类型,如重排驱动或SNV驱动显著相关,而不完全与特定基因改变相关。重排驱动的pLGG患者具有良好的长期预后,死亡和进展者较少。


相比之下,SNV驱动pLGG患者死亡率与重排驱动者有显著性差异(p<0.0001);在肿瘤进展上,与融合驱动者相比,差异具有显著性意义(p<0.0001)。此外,重排驱动的pLGG诊断时患者年龄较小(中位数6.6:10.9岁;p<0.0001),并富集WHO Ⅰ级组织学特征(p<0.0001)。


研究者对pLGG的风险分层进行定义:携带基因融合或生殖系NF1突变的pLGG组成低危组;无CDKN2A缺失的BRAF p.V600E、FGFR1 SNV、IDH1 p.R132H或MET突变的肿瘤构成中危组;H3.3 p.K27M或BRAF p.V600E伴CDKN2A缺失者构成高危组;最后,分子改变未确定的pLGG显示PFS和OS趋势与低危组和中危组风险一致。


结论



研究结果表明,84% pLGG有驱动改变;KIAA1549-BRAF、BRAF p.V600E和NF1突变占pLGG的2/3;而未发现改变的pLGG也经常表现RAS/MAPK通路上调,即RAS/MAPK通路在pLGG中几乎普遍激活。根据pLGG改变类型,即重排驱动或SNV驱动改变可进行大致分类。与SNV驱动的pLGG相比,重排驱动的肿瘤诊断时患者年龄小,富集WHO Ⅰ级组织学特征,肿瘤进展缓慢,死亡率低。根据临床-分子相关性可将pLGG细分为不同的风险类别。基于风险分层可有效预测患者预后。上述研究数据突出pLGG亚型之间的生物学和临床差异,为改进未来的治疗措施开辟新途径。最后,作者指出,该研究提供的信息有助于将不同无进展生存期和总生存期的pLGG按临床风险分组,对不同风险组可能需要不同的诊断方案和治疗方法;在不久的将来可对pLGG儿童进行新的、靶向疗法的临床试验。


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