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诺华ACRO之声丨肢端肥大症文献速递与专家点评(第2期)

2020-06-25 诺华ACRO之声

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第二期“诺华ACRO之声”,邀请到姚勇教授和叶红英教授对文献进行精彩点评,欢迎大家阅读!

第二期“诺华ACRO之声|肢端肥大症文献速递与专家点评”,本期精选了垂体瘤、ACRO领域近期发表的7篇文献,包括口服奥曲肽最新研究进展,多模式治疗ACRO疗效探讨,ACRO对骨代谢、结直肠息肉和结直肠癌、睡眠呼吸暂停综合征的影响等等。其中选取两篇文献,分别邀请北京协和医院姚勇教授,复旦大学附属华山医院叶红英教授进行深度点评分析,欢迎大家学习交流。



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多模式治疗肢端肥大症的生化控制:垂体治疗中心效果和随时间的变化情况

J Clin Endocrinol Metab. 2020 Mar 1;105(3). pii: dgz187. doi: 10.1210/clinem/dgz187.

IF=5.605 


本研究目的是为了探讨垂体治疗中心经长期多模式治疗后,胰岛素样生长因子-1(IGF-1)正常化的比例,并评估IGF-1随时间的变化。本研究纳入肢端肥大症患者共409例,对术后1年以上的数据和至少2次临床随访数据进行分析(N=266)。并对其生化指标、临床特点及治疗措施进行回顾性分析。


结果:确诊时的平均年龄为43.4岁,体重指数为平均28.5kg/m²,血清IGF-1指数为2.3[1.7–3.1],80.5%有大腺瘤。2006年后,经蝶窦手术的患者年龄较大 [46.6±14.3 vs. 40.0±13.4岁;P<0.001]。年龄与肿瘤大小呈负相关。所有患者(N=266)中, 93.2%的患者在9.9[5.0-15.0]年间通过多模式治疗达到了正常的IGF-1水平。2006年后,手术失败后,二线治疗使IGF-1水平恢复正常的时间显著缩短:14.0(95%置信区间,10.0-20.0)vs. 27.5(22.0-36.0)个月(P=0.002)。2006年后,选择放射治疗和第二次手术的人数减少,放疗:28例(22%)vs. 62例(47.0%);二次手术:12例(9.4%)vs. 28例(21.2%)。平均确诊年龄增大,这可能由于症状较轻的老年肢大患者的检出率增加。确诊时男性、高龄、较小的肿瘤和较低的IGF-1指数预示着术后在无辅助治疗的情况下可长期持续控制IGF-1。综上所述,目前绝大多数肢端肥大症患者可通过多模式治疗达到生化控制达标。放射治疗和再次垂体手术的使用率越来越低。某些情况下,术后不使用辅助治疗可控制IGF-1水平。


表1. 所使用的治疗方式及长期随访中IGF-1指数的正常化


图1. IGF-1术后维持正常化的预测因素


姚勇教授点评:


肢端肥大症的治疗目标是GH及IGF-1在正常范围内以及并发症的长期控制,Roelfsema等2012年的研究中有40%的肢大病人在术后仍不能得到有效的生化缓解,近年来随着神经内镜技术的发展,垂体腺瘤的手术全切率较前有明显提高,但Phan等2017年的统计研究表明非侵袭性GH大腺瘤术后缓解率为83.8%,而侵袭性GH大腺瘤的缓解率仅有35.9%。表明肢大的治疗不能仅仅依靠外科医生的手术而需要多学科团队的综合诊治,近年来随着垂体MDT诊疗模式的推广及肢大诊治共识的制定,对于术后未缓解的肢大病人,药物治疗和放疗及再次手术这几项治疗方案相结合,能明显提高肢大病人的长期生化缓解率。


本文报道经MGH垂体MDT团队治疗的肢大术后未缓解病人有93.2%能获得长期生化缓解,随访时间跨度近40年,这也是迄今单中心垂体团队长期随访生化缓解率最高的一篇报道。而且笔者对比2006年前后两组病人的治疗方案选择,表明06年后再次手术及放疗的比例已经明显降低,这得益于长效生长抑素类似物(SSA)的广泛应用。这一治疗方案的选择与国内多家垂体卓越中心近年的综合治疗方案基本一致,国内多家垂体中心对SSA的应用选择也已经由提倡术前用药逐渐过渡为术后长期用药。另外,本文对肢大病人的长期随访仅以IGF-1为监测指标,而且IGF-1稳定的病人可以不行MRI检查及OGTT,进一步减少了患者的负担。值得国内同行借鉴,建议进一步在国内推广。




点评专家介绍






姚勇 教授

北京协和医院神经外科垂体组主任医师,医学博士,硕士研究生导师。中国垂体腺瘤协作组副组长兼秘书长,中华医学会行为医学分会儿童下丘脑垂体疾病学组组长。





2

填补法和应答临界值法对成年肢端肥大症患者口服奥曲肽胶囊的3期OPTIMAL研究结果的影响

J Endocrinol society. 2020 Mar . doi: A0168

IF=3.221


本研究是3期CHIASMA OPTIMAL研究,旨在评估口服奥曲肽胶囊(OOC)治疗肢端肥大症患者中的有效性和安全性。采用“填补法”(处理数据缺失时普遍使用的一种技术)对疗效终点进行分析,以解决由于某些受试者中断治疗,而导致的数据缺失的问题。


患者入选标准:年龄≥18岁,有活动性肢端肥大症的证据,平均IGF-I≤1.0 x ULN(采用校准至WHO重组参考标准02/254的IDS-iSYS分析)。在基线时,患者随机接受OOC或安慰剂治疗36周。主要终点是生化缓解的患者比例,定义IGF-I≤1.0 x ULN(34周和36周时的2个平均值)。根据研究方案,既往患者研究中断被视为无应答者,这部分患者在中断时已达临床缓解状况。此次研究采用末次观测值填补法(LOCF法),纳入了以前排除的,中断治疗但中断时已经生化达标的这部分患者,对主要终点报告的缓解率稍作校正。


结果显示:28例接受OOC治疗,12例未能维持生化缓解(基于主要终点)。在这12例患者中,7例提前停止治疗:5例因治疗失败,2例因AEs;其余5例患者完成了为期36周的研究药物方案。在这5例患者中,4例患者的IGF-I值在>1.0到≤1.3 x ULN之间,IGF-I值为1.7 x ULN的患者完成研究,无临床症状。采用LOCF填补,64.3%(16+2/28)患者达到此终点。完成研究的患者中(N=21),76.2%患者生化有缓解(16/21=76.2%)。


因此,未采用填补法评估CHIASMA OPTIMAL研究中早期停止治疗的患者主要终点,缓解率为58.2%。然而,当根据LOCF填补法或在研究完成者中评估缓解率时,与肢端肥大症的其他3期研究结果类似,缓解率分别为64.3%和76.2%。


叶红英教授点评:


肢端肥大症早就被识别却总是被忽视:诊断有待提前,手术治疗后生化达标率亟待提高,并发症评估和重视度待提高。我们目前对肢大的认识逐步深入,关注日益增多,学会制定指南和共识指导临床,MDT诊疗模式全国推广,神外专家内镜技术日益提高和成熟,有效治疗药物可及性改善,术后未缓解者综合治疗率提高,健康教育使患者自我管理提高,同伴教育互助度难关。尽管如此,依旧有10%~15%的患者治疗不能达标。我们期待着更有效、更方便、更安全的药用于肢大患者的治疗。


生长抑素类似物(SSA)是肢大的一线用药,目前的SSA均需注射给药。同样有效的口服SSA是医患梦寐以求的。如今,TPE(transient permeability enhancer)技术使得口服SSA成为可能。1期临床研究证实口服20mg bid奥曲肽胶囊后血药浓度与100ug奥曲肽皮下注射相当,达峰时间略晚于皮下注射。口服奥曲肽受食物和质子泵抑制剂的干扰,但无注射之烦恼。


这次公布的3期CHIASMA OPTIMAL研究入选了56例稳定剂量奥曲肽或兰瑞肽治疗生化缓解的肢大患者,随机分配至口服奥曲肽胶囊或安慰剂组(每组28例),持续治疗36周,随后患者可选择进入开放标签的口服奥曲肽扩展治疗。结果显示口服奥曲肽胶囊组58%患者维持IGF-1正常,75%的患者完成了36周治疗而无需进行挽救治疗;而安慰剂组仅19%维持IGF-I正常, 68%的患者需要挽救治疗。在口服奥曲肽胶囊组21例完成研究者中,76.2%维持生化缓解。且安全性和耐受性良好。非常期待这一口服奥曲肽胶囊用于临床。


注释:

填补法:在实际数据中,缺失数据往往占有相当比重,直接删除会造成偏差,丢失大量信息,造成浪费。填补法是处理数据缺失时普遍使用的一种技术,就是说给各个缺失的数据找一个填充值,用这样的方法得到“完整数据”,然后用标准正常的完整数据的统计方法进行数据分析和整理。





点评专家介绍





叶红英 教授

复旦大学附属华山医院内分泌科副主任,硕士生导师,医学博士。上海医学会内分泌分会委员、垂体肾上腺学组委员、上海市中西医结合学会内分泌专业委员、上海中西医结合学会神经内分泌专业委员、上海市康复医学工程研究会糖尿病康复委员、中国垂体瘤协作组成员、中华医学会内分泌分会垂体学组及妊娠学组委员。


擅长各种垂体瘤的术前诊断、药物治疗及术后评估;垂体功能减退症的优化治疗;尿崩症、生长发育障碍、甲状腺疾病和内分泌性高血压的鉴别诊治;精于糖尿病综合治疗和血糖控制。





3

肢端肥大症患者术前接受生长抑素类似物治疗对治疗费用和生化缓解的影响 

Pituitary. 2019 Aug; 22(4):387-396. doi: 10.1007/s11102-019-00968-6. 

IF=3.335


本研究收集了2009年至2016年,在塞拉帕萨医学院内分泌门诊,术后随访至少2年的135例肢端肥大症患者的病历,进行回顾分析。平均随访时间50.9±25.7个月。“早期缓解率”是指,在术后未达到缓解的患者中,规定为第3个月的生化。“晚期缓解率”是指,在术后3个月内达到缓解的患者,则取第6个月的生化值来评估。结果显示,整体患者的早期和晚期缓解率分别为40%和80.7%。术前SSA治疗组的早期缓解率(61.5%)显著高于未接受SSA治疗组(31.2%)(p=0.002)。术前接受SSA治疗的垂体大腺瘤患者的早期缓解率(52.2%)也显著高于未接受SSA治疗组(23.5%)(p=0.02)。在亚组分析中,这种差异在侵袭性垂体大腺瘤中更为显著(p=0.002)。在晚期缓解率方面,两组间无差异。在研究人群中,所有肢端肥大症患者治疗年费用中位值为3788.4欧元;垂体大腺瘤的费用显著高于垂体微腺瘤(分别为4125.0欧元和3226.5欧元;p=0.03)。术前SSA治疗在垂体微腺瘤和垂体大腺瘤对治疗成本无影响。术前药物治疗时间的延长对早期或晚期缓解无影响(p=0.09;p=0.8)。


结论:术前应用SSA对垂体大腺瘤患者早期缓解有获益;从长期治疗来看,术前药物治疗对肢端肥大症的治疗费用无影响。


表1. 根据术前SSA治疗状况评估肢端肥大症的早期、晚期缓解情况和每年治疗费用


表2. 肢端肥大症所有治疗方式的成本


4

肢端肥大症患者循环骨源性激素脂质运载蛋白2、骨钙素和糖代谢之间的相关性 

J Endocrinol Invest. 2020 Mar 20. doi: 10.1007/s40618-020-01221-9. 

IF=3.439


本研究共纳入50例持续活动性肢端肥大症患者,正常对照组为30名性别、年龄和体重指数匹配的健康个体。比较患者手术前后循环骨源性激素脂质运载蛋白2(LCN2)和骨钙素水平。采用模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和胰岛素分泌指数[β-细胞功能(HOMA-β)]。结果与对照组相比,肢端肥大症患者LCN2水平降低(34.15±9.95 vs. 57.50±29.75ng/mL, P<0.01),骨钙素水平升高(55.45±34.02 vs.19.46±6.69ng/mL, P<0.01)。肢端肥大症患者的HOMA-IR也有升高,HOMA-β和胰岛素曲线下面积(AUC INS)略有增加,但并不显著。术后血清LCN2水平显著升高(37.03±9.73 vs.45.15±15.33ng/mL, P<0.05),骨钙素水平显著降低(43.51[26.73-65.66]vs. 24.79[18.39-32.59]ng/mL, P<0.01)。总肌肉含量是LCN2的唯一阳性预测因子,血清IGF-I升高是骨钙素的阳性预测因子。低LCN2和血清骨钙素水平升高是AUC INS的预测因子,而骨钙素是HOMA-β的阳性预测因子。

结论:活动性肢端肥大症患者骨源性激素、骨钙素和LCN2水平变化显著,治疗后发生改变,可作为肢端肥大症患者胰岛β细胞功能的预测指标。骨骼可能参与调节肢端肥大症的糖代谢。


表1. 肢端肥大症LCN2和骨钙素的决定因素


图1. 肢端肥大症患者LCN2、骨钙素与
糖代谢指标的相关性分析


5

肢端肥大症结直肠息肉的临床病理特征与结直肠癌风险 

Eur J Endocrinol. 2020 Mar; 182(3):313-318. doi: 10.1530/EJE-19-0813. 

IF=5.107 


肢端肥大症患者发生结直肠息肉的风险增加。然而,肢端肥大症患者发生结直肠癌的风险仍不清楚。本研究旨在确定肢端肥大症患者结直肠息肉的组织病理学特征,并比较其与健康对照组的结直肠癌风险。研究对象为2008年4月至2016年9月在本院接受Hardy's手术和围手术期结肠镜检查的178例患者。对于对照组,随机选择同期在本院接受结肠镜检查的356例年龄和性别匹配的患者。比较各组间结直肠息肉的发生率、大小、位置和组织学。结果发现肢端肥大症组结直肠息肉检出率为66.8%,对照组为24.2%(P<0.001)。肢端肥大症组平均息肉个数和平均大小分别为2.44和4.74 mm,对照组分别为1.77和3.89mm(P=0.001)。肢端肥大症组息肉更可能位于直肠乙状结肠部分(P=0.006)。肢端肥大症组息肉≥5mm发生率为34.3%,息肉≥10mm发生率为15.2%,对照组分别为7.6%和2.2%(P<0.001)。在内窥镜下切除的息肉标本中未发现组间组织病理学差异的证据。因此,肢端肥大症患者患结直肠息肉的风险增加,尤其是在直肠乙状结肠部分。然而,发生结直肠癌的风险较普通人并没有增加。


表1. 肢端肥大症组和对照组结直肠息肉

患病率、数量和大小


表2. 肢端肥大症组和对照组结肠息肉的组织病理学特征


6

肢端肥大症患者阻塞性睡眠呼吸暂停及治疗效果:一项系统回顾和荟萃分析 

J Clin Endocrinol Metab. 2020 Mar 1; 105(3). pii: dgz116. doi: 10.1210/clinem/dgz116. 

IF=5.605


阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种常见疾病,其特征是上气道塌陷,需要夜间通气辅助。多项研究考察了肢端肥大症和OSA间的关系,但报告结果不一致。本研究对肢端肥大症患者的OSA风险进行荟萃分析,重点是评估疾病活动性和疗效。总共检索了21篇文章,共24项研究(n=734)。选定的终点是比较活动性(ACT)肢大患者和非活动性(INACT)肢大患者,以及治疗前和治疗后,患者OSA患病率和呼吸暂停低通气指数(AHI)。影响荟萃分析的因素包括:严重OSA患者的百分比、患者性别、年龄、体重指数、胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平、疾病持续时间、随访、以及治疗研究发现,ACT肢大患者和INACT肢大患者OSA患病率相当(ES=-0.16;95%CI:-0.47, 0.15;研究的数量(k=10;P=0.32),AHI相当(ES=-0.03;95%CI:-0.49,0.43;k=6;P=0.89)。肢端肥大症患者治疗前后比较AHI(中位随访6个月),治疗后AHI显著改善(ES=-0.36;95%CI:-0.49,-0.23;k=10;P<0.0001)。


结论:在横向研究中,ACT肢大和INACT肢大患者OSA患病率和AHI相当。当治疗前后纵向比较AHI时,治疗后AHI有显著改善。


图1. 治疗前后呼吸暂停低通气指数(AHI)森林图(n=141),k=10,P<0.0001;缩写:AHI,呼吸暂停低通气指数;CI,置信区间;ES,效应值;W,体重


图2. 治疗类型(医疗、手术或混合)对治疗前后呼吸暂停低通气指数(AHI)的影响(方差分析Q检验:Q=2.66;P=0.26)


7

肢端肥大症和超声:如何、何时和为什么? 

J Endocrinol Invest. 2020 Mar; 43(3): 279-287. doi: 10.1007/s40618-019-01111-9. Epub 2019 Sep 9. 

IF=3.439


肢端肥大症是一种由生长激素和胰岛素样生长因子1过量引起的罕见疾病。通常因典型症状如巨舌、肢端肥大、下颌前突、错牙颌等而确诊,全身并发症是肢端肥大症死亡的主要原因,许多患者多年未确诊。超声(US)在普通人群,包括肢端肥大症患者中的应用增加,揭示了许多提示性特征,结合临床疑似,可能引起对肢端肥大症的怀疑,从而提高肢端肥大症的诊断率。本文综述了肢端肥大症的主要超声特征。超声心动图显示典型的心肌病,其特征是左室肥厚、舒张和收缩功能障碍、主动脉瓣和二尖瓣反流以及主动脉根部直径增加。动脉粥样硬化的超声临床前标志物,如内膜-中膜厚度(IMT),似乎也受到了损害。脏器肿大和器官僵硬增加是肢端肥大症的其他特征,包括前列腺、肾脏、肝脏和甲状腺肿大。此外,其他的超声检查结果还包括:肾囊肿、小肾结石、肾血流动力学参数改变、胆结石和胆囊息肉、肝脏脂肪变性、甲状腺结节、多结节性甲状腺肿和多囊卵巢。肌肉骨骼超声表现为软骨厚度增加、骨密度改变和弹性受损、神经扩大、腕管综合征和扳机指。因为肢端肥大症患者常出现全身并发症和诊断延误,而肢端肥大症的超声特征并不明确,但在典型临床特征存在的情况下,超声特征可能对疾病的早期发现具有潜在的关键作用。


图1. 肢端肥大症的临床(a)与超声(b)特征比较;IMT,内膜中层厚度;FMD,血液流动介导的扩张;PWV,脉搏波速度;RRI,肾阻力指数;HSO,肝脏脂肪变性指数;GB,胆囊;BUA,超声衰减;SOS,声速;SI,硬度指数;PCO,多囊卵巢


表1. 肢端肥大症患者常见或可能的发现以及当前的指南和共识建议


MCC号:Acro20063999
有效期:2021-06-24,资料过期,视同作废。


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