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通过MRI影像组学和二代测序预测IDH野生型GBM核心信号通路

2020-06-15 王文佳 高谋

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胶质母细胞瘤是常见的恶性脑肿瘤。二代测序可以实现高度敏感的肿瘤基因组学分析。

韩国首尔蔚山大学医学院放射科和放射学研究所的Ji Eun Park等通过基于MRI弥散加权成像(DWI)和灌注加权成像(PWI)的影像组学结合NGS预测异柠檬酸脱氢酶(IDH)野生型的GBM核心信号通路,结果发表在2019年12月的《Radiology》在线。


——摘自文章章节


【Ref: Park JE, et al. Radiology. 2020 Feb;294(2):388-397. doi: 10.1148/radiol.2019190913. Epub 2019 Dec 17.】


研究背景



胶质母细胞瘤(GBM)是常见的恶性脑肿瘤。二代测序(NGS)可以实现高度敏感的肿瘤基因组学分析。韩国首尔蔚山大学医学院放射科和放射学研究所的Ji Eun Park等通过基于MRI弥散加权成像(DWI)和灌注加权成像(PWI)的影像组学结合NGS预测异柠檬酸脱氢酶(IDH)野生型的GBM核心信号通路,结果发表在2019年12月的《Radiology》在线。

研究方法



该研究纳入2017年3月至2019年2月的120例脑胶质瘤患者,年龄52±13岁,61例女性;其中85例分至学习组,35例IDH野生型GBM患者分至验证组。依据NGS以及MRI影像学数据,建立影像基因组学模型(图1)。采用t检验、最小绝对值收缩和选择因子算法(LASSO)以及随机森林算法提取影像基因组学特征;通过影像基因组学特征、患者年龄、性别和肿瘤部位以及受试者工作特征曲线下面积(AUC)评估该模型预测IDH野生型GBM的,包括受体酪氨酸激酶(RTK)、肿瘤蛋白p53(P53)和视网膜母细胞瘤(Rb)三个核心基因信号通路的性能。


图1. 建立影像基因组学模型。I-III.图像采集、分割、信号强度归一化和配准;IV、V.以选取的影像组学特征和二代测序结果作为参考标准;VI.选取特征,并结合年龄、性别和肿瘤部位等临床预测指标建立模型。


研究结果



结果发现,与学习组相比,验证组患者平均年龄大,IDH野生型GBM患者多,而1p19q共缺失型较少。此外,验证组中RTK和Rb通路多见。另外,最常见的突变是RTK通路PTEN缺失(学习组占32%,验证组占40%);p53通路P53缺失(学习组占33%,验证组占49%),以及Rb通路的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A缺失(学习组占28%,验证组占37%)。


采用t检验和LASSO算法进一步去除多余的影像组学特征后,在RTK通路中分别选取与EGFR扩增、PIK3CA错义突变和PTEN缺失相关的23、19和29个特征。学习组的预测性能AUC为0.72-1.00;而验证组相对较低,如EGFR扩增的AUC为0.65(95% CI,0.45,0.84),PIK3CA错义突变的AUC为0.54(95% CI,0.32,0.77),PTEN缺失的AUC为0.70(95% CI,0.50,0.89)。在p53通路中分别选取与MDM2扩增和P53缺失相关的6和11个特征,在验证组中,MDM2扩增的AUC为0.70(95% CI,0.21,1),P53缺失的AUC为0.75(95% CI,0.59,0.92)。在Rb通路中分别选取与细胞周期蛋白依赖性激酶4扩增、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A缺失、视网膜母细胞瘤缺失突变相关的3、6和26个特征,在验证组中,细胞周期蛋白依赖性激酶4扩增的AUC为0.7(95% CI,0.52,0.89),细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A缺失的AUC为0.77(95% CI,0.58,0.97),Rb缺失突变的AUC为0.87(95% CI,0.59,1)(图2)。


图2. 对从训练(左栏)和验证(右栏)组中选取的影像组学特征采用层次聚类无监督算法生成热图。热图中的每一列代表从每个突变基因中选取的影像组学特征。顶部树状图表示信息相似的影像组学特征分组情况。对应的颜色图表示年龄和通路的分布情况:通路阴性(灰色),RTK通路阳性(紫色),P53通路阳性(蓝色)和Rb通路阳性(橙色)。


MRI解剖成像在预测p53通路的MDM2扩增、P53缺失以及Rb通路中RB1缺失具有最高的诊断性能。DWI在预测RTK通路的EGFR扩增、PIK3CA错义突变、PTEN缺失以及Rb通路的细胞周期蛋白依赖性激酶4扩增具有最高的诊断性能。PWI在预测Rb通路的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A缺失具有最高的诊断性能。


采用NGS结合影像基因组学功能预测IDH野生型GBM的核心信号通路显示,每个核心信号通路至少包括一个基因突变,如RTK通路:EGFR扩增、PIK3CA错义突变和PTEN缺失;p53通路:MDM2扩增和P53缺失;Rb通路:细胞周期蛋白依赖性激酶4扩增,细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A缺失和RB1缺失。


预测RTK通路的主要特征是3个ADC特征、1个FLAIR特征以及年龄。预测p53通路的主要特征是3个T1加权增强成像特征、1个脑血容量特征和1个ADC特征。而预测Rb通路的主要特征是3个ADC特征和2个脑血容量特征。


对IDH野生型GBM,使用NGS结合影像基因组学模型,预测RTK通路在学习组的AUC为0.87(95% CI,0.80,0.95),在验证组AUC为0.88(95% CI,0.74,1);灵敏度为88.9%,特异度为75.0%。预测p53通路在学习组的AUC为0.80(95% CI,0.70,0.89),在验证组中AUC为0.76(95% CI,0.59,0.92);灵敏度为86.7%,特异度为70.0%。预测Rb通路在学习组的AUC为0.84(95% CI,0.76,0.92),在验证组的AUC为0.81(95% CI,0.64,0.97);灵敏度为100%,特异度为54.5%。


结论



该研究发现,使用NGS结合基于DWI和PWI的影像基因组学模型有助于预测IDH野生型GBM的核心信号通路,为GBM靶向治疗提供参考。

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