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左卡尼汀在儿童癫痫治疗中的应用专家共识(2018年版)

2020-05-29 中国实用儿科杂志

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癫痫是儿童和青少年最常见的神经系统疾病之一,患病率为5‰~10‰,儿童是癫痫的高发时期,18岁以下儿童占全部癫痫患者的60%以上。

指南·标准·共识│左卡尼汀在儿童癫痫治疗中的应用专家共识(2018年制定)


中华医学会儿科学分会神经学组左卡尼汀应用协作组

《中国实用儿科杂志》编辑委员会


中国实用儿科杂志  2018  Vol.33(8):561-565


关键词

左卡尼汀;儿童;癫痫;肉碱缺乏症


通讯作者:秦 炯,电子信箱: qinjiong@263.net;

杨艳玲,电子信箱:organic.acid@126.com



癫痫是儿童和青少年最常见的神经系统疾病之一,患病率为5‰~10‰,儿童是癫痫的高发时期,18岁以下儿童占全部癫痫患者的60%以上[1-2]。儿童癫痫诊疗需要长期综合管理,从初次接诊及制定治疗方案开始,就应充分考虑到癫痫发作本身以及治疗措施对患儿可能产生的长期影响,要自始至终以患儿为中心,全面关注其近、远期疗效和预后,在控制癫痫发作的同时,注意生长发育及精神行为等因素,努力为患儿争取最佳生活质量[2]。科学均衡饮食及必要的营养素补充治疗具有重要意义,但迄今尚未引起广泛关注;从药物选择起始的治疗全过程,应尽可能减少或避免各种近、远期不良反应,以增加患者的耐受性,提高所用药物的长期保留率[2]。参考2017年国际抗癫痫联盟 (ILAE)癫痫管理指导意见,须重点关注病因对治疗的指导意义[3]。在关注药物选择的同时,科学均衡营养及必要的营养素补充治疗亦具有重要意义,但迄今尚未引起广泛关注。


左卡尼汀是癫痫患儿治疗中较常补充的营养素,有助于改善儿童代谢及生长发育,降低药物不良反应,尤其是对于那些应用抗癫痫药物(AEDs)[如丙戊酸(valproic acid,VPA)]引起继发性肉碱缺乏症的患儿更具有重要意义[4],但关于左卡尼汀应用的适应证、剂量及具体方法等,尚缺乏明确的临床指南。为规范和促进左卡尼汀在儿童癫痫治疗中的合理应用,中华医学会儿科学分会神经学组联合《中国实用儿科杂志》编辑委员会及部分儿科药学、儿童遗传代谢病专家,组织专题协作组,共同撰写本共识,以规范左卡尼汀在儿童癫痫中的临床应用,从营养学、遗传代谢、神经病学等多角度进一步提高对癫痫患儿的临床治疗水平。


1    左卡尼汀在体内的作用

1.1 左卡尼汀的生理及药理作用 左卡尼汀(3-羟基-4-N-三甲基氨基丁酸),又称肉碱或维生素 BT,相对分子量为161.2,是一种高极性、小分子、人体必需的类维生素营养素,广泛存在于一些天然食物中[5]。左卡尼汀在人体内是线粒体膜上惟一的活化脂肪酸的载体,主要功能是携带、转运活化的脂肪酸,特别是将长链饱和与不饱和脂肪酸穿越线粒体膜,进入线粒体内进行β氧化和三羧酸循环,为机体的各种代谢活动提供能量。婴幼儿体内左卡尼汀合成能力仅为成人的10%~30%,因此,较成年人更容易出现肉碱缺乏。人体内左卡尼汀以游离肉碱和酯酰肉碱两种形式存在,内源性左卡尼汀比例的改变与线粒体功能障碍密切相关[5-6]。正常人酯酰肉碱与游离肉碱的比率低于0.25, 当比率 ≥ 0.4时, 表示体内线粒体代谢受到干扰[6-7]。


脑组织线粒体丰富,能量需求高,因此,线粒体功能障碍可引起脑组织损伤并导致癫痫发作,癫痫发作亦可损伤线粒体,进而导致神经元的损伤[7]。左卡尼汀对线粒体保护作用主要通过以下几个方面:(1)中长链脂肪酸活化后,借助左卡尼汀,通过存在于线粒体内膜外侧的肉碱酯酰肉碱转移酶I催化成酯酰肉碱,透过线粒体内膜,转移至线粒体内进行β氧化;(2)调整线粒体内游离辅酶A(CoA)和酰基CoA的比率,保持细胞线粒体内乙酰CoA/酯酰CoA比率的稳定,以减少酰基复合物累积对线粒体造成的毒性 (3)促进蛋白质降解及缬氨酸、赖氨酸和异亮氨酸的α酮酸氨化;(4)通过防止铁鳌化合物的形成捕捉自由基,起次级抗氧化防御屏障作用;(5)与氨代谢密切相关,增加氨与尿素结合后从尿中排出,可降低血氨及颅内氨水平 [6-9]。


1.2 左卡尼汀的体内药代动力学 食物或药物中的左卡尼汀在小肠吸收后大约25%在肠黏膜内被乙酰化,游离肉碱和乙酰肉碱分布在体内各个组织和器官。95%的左卡尼汀存在于骨骼肌和心脏中,4%分布在肝脏、肾脏和其他组织,1%存在于细胞外液[6,10]。正常新生儿血液游离肉碱的浓度为20~60 μmol/L[11]。左卡尼汀和短链酰基卡尼汀的药代动力学的特点是多室动力学,内源性左卡尼汀的血浆和组织浓度及其酯衍生物维持在相对狭窄的范围内。口服左卡尼汀的吸收生物利用度为5%~16%[10]。左卡尼汀主要通过肾脏排泄,经过肾小球滤过后,90% 以上的左卡尼汀通过肾小管重吸收,当血浆左卡尼汀含量降低时, 肾小管重吸收的左卡尼汀进入血液循环, 该过程为主动转运, 通过钠离子依赖的转运蛋白介导左卡尼汀转运[10-11]。


婴儿内源性左卡尼汀合成能力低,生长发育迅速,对左卡尼汀的生理需要量高。任何原因所致非母乳喂养的婴儿都有必要适量补充左卡尼汀。由于妊娠后期胎盘转移卡尼汀减少,组织存储卡尼汀降低,早产新生儿特别容易患有肉碱缺乏症。长时间接受肠道外营养的婴儿持续胃管补充10 mg/(kg·d)的左卡尼汀超过7 d,其血浆中卡尼汀的总浓度是没有补充卡尼汀的婴儿的3.5~5.0倍[12]。有研究认为,血浆中左卡尼汀可能是营养不良的生物标志物,全肠外营养患儿需要额外补充左卡尼汀[13]。


通过血液游离肉碱及酯酰肉碱谱分析,可评估患者是否存在肉碱缺乏,癫痫患儿血浆游离肉碱(μmol/L)可按以下公式计算来判断是否缺乏:42.44+0.14×体重(kg)-18.16×喂养系数-3.19×AEDs数量,其中经导管肠内营养喂养系数为1,经口服喂养系数为0[14],中国癫痫患儿体内血浆左卡尼汀浓度仍需要探索。


2    癫痫儿童肉碱缺乏的病因

2.1 先天性病因(特异性遗传代谢缺陷) 病因诊断对于儿童癫痫的治疗和预防具有十分重要的意义。遗传代谢病多为罕见病,早期即可累及神经系统,部分患者以癫痫发作为主诉就诊,临床诊断有一定难度。以下遗传代谢病可导致肉碱缺乏症及癫痫:(1)肉碱转运蛋白缺乏症、肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ缺乏症、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、2,4-二烯酰-辅酶A还原酶缺乏症、长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症。(2)甲基丙二酸尿症、丙酸尿症、戊二酸尿症I型、异戊酸尿症、3-羟基-3-甲基戊二酸尿症、多种羧化酶缺乏症、酮硫解酶缺乏症等有机酸代谢异常。(3)各种尿素循环障碍所致的高氨血症。(4) 线粒体病[15-16]。


需要注意的是,绝大多数遗传代谢病为常染色体隐性遗传病,少数遗传代谢病为常染色体显性遗传或X连锁遗传病,线粒体基因突变导致的线粒体病的遗传方式为母系遗传,应注意家族史调查。


体内左卡尼汀的合成中赖氨酸、蛋氨酸、维生素C、维生素B6、烟酸和铁为必需的营养素,在各类遗传代谢病合并癫痫患儿的治疗中,应考虑到营养因素导致的合成原料不足引起的继发性肉碱缺乏症。


2.2 继发性病因 继发性肉碱缺乏较原发性肉碱缺乏远为多见,如有机酸血症、营养不良、慢性胃肠疾病、慢性消耗性疾病、饥饿、酮症酸中毒、肾衰时血液透析等。某些AEDs也可引起继发性肉碱缺乏。药物是治疗癫痫的主要手段,考虑到AEDs各种近、远期不良反应,左卡尼汀可改善脂类代谢异常,具有保护肝脏和心脏、抗疲劳等作用[17-18]。在AEDs中,VPA被认为是最强的卡尼汀还原剂,长期服用VPA可导致左卡尼汀消耗。Meta分析也表明,接受VPA治疗的癫痫患儿补充左卡尼汀,可改善丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶等肝功能指标,提高体内左卡尼汀浓度,降低血氨浓度,提高患者生存质量[19]。其中,年龄<24个月、发育落后、伴随神经或代谢障碍、曾有肝功能异常、多种药物及生酮饮食联合治疗的患儿为左卡尼汀缺乏高风险患儿。患儿VPA治疗期间提倡长期补充左卡尼汀,以预防继发性肉碱缺乏症[8-9,20]。


在癫痫治疗中,肉碱缺乏症还可能与其他AEDs(苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平)相关,应注意避免患病后食物来源的左卡尼汀摄入不足导致的继发性肉碱缺乏[21-22]。有研究认为,长期应用卡马西平、苯巴比妥可降低体内左卡尼汀水平。同时,使用的AEDs的数量是导致肉碱缺乏的一个危险因素,体重、身高和多药治疗与癫痫患者血浆游离左卡尼汀水平显著相关。


对于难治性癫痫患儿,在生酮饮食治疗中有可能产生继发性肉碱缺乏症[23],建议监测血液游离肉碱及酯酰肉碱谱,常规补充左卡尼汀。需要注意的是,左卡尼汀作为条件性营养素,除原发性肉碱缺乏症等遗传代谢病外,肉碱缺乏并不一定是造成癫痫的直接病因,实际上肉碱缺乏是在一定条件下各类因素共同作用所产生的结果。


3    癫痫患儿肉碱缺乏症的临床表现

尽管病因和受累器官不同,各种疾病导致的肉碱缺乏的癫痫患儿临床表现相似,均可表现为反复发作的抽搐、肌无力、心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血症、肝功能异常、肥胖、成长缓慢等。对伴有遗传代谢疾病的患儿,需要监测血清、红细胞和(或)组织左卡尼汀水平,在一些患者,特别是伴有心肌病的患儿,左卡尼汀能够迅速缓解症状和体征[24-25]。


癫痫患儿长期用药亦可导致营养缺乏, 当患儿出现食欲不振、 营养不良、 矮小、 学习困难等合并症状时, 需考虑到肉碱缺乏症, 及时检测血液游离肉碱及酯酰肉碱谱, 必要时及时补充左卡尼汀。


4    癫痫患儿左卡尼汀缺乏的临床诊断

在癫痫治疗过程中,医生应该对肉碱缺乏症潜在的危险因素保持警觉,当患儿在用药期间发生高氨血症、恶心、呕吐、虚弱或肌张力低下等症状,应考虑肉碱缺乏症的可能性,及时检测血液游离肉碱和酯酰肉碱谱。


4.1 血液及尿液左卡尼汀测定 采用液相串联质谱法可检测干血片中的游离肉碱及酯酰肉碱谱,诊断原发性和继发性肉碱缺乏症,鉴别病因[25]。原发性肉碱缺乏症患者血液游离肉碱显著降低(低于10 μmol/L),尿中游离肉碱及总肉碱增高,但有机酸尿症、脂肪酸代谢病患者血液游离肉碱不同程度降低,酯酰肉碱增高。血液、尿液肉碱浓度通常与组织中肉碱浓度呈正相关;继发性肉碱缺乏症患者常常血液酯酰肉碱浓度增高,酯酰/游离肉碱比率增高,随着游离肉碱消耗增加,游离及总肉碱浓度下降[25]。


4.2 辅助检查 可见低血糖、肝功能损害、高血氨、心肌酶增高等异常。对于癫痫患儿,应注意调查原发性与继发性肉碱缺乏症。对于长期口服可能引起肉碱缺乏的AEDs的患儿,临床上有肉碱缺乏症表现或血乳酸或血氨增高者,应监测血液肉碱动态变化。


5    癫痫患儿中肉碱缺乏症的治疗及随访

应根据不同病因选择不同的剂量,多数患儿补充左卡尼汀后症状改善。


5.1 急性代谢性脑病危象 患儿出现急性代谢危象时建议静脉滴注左卡尼汀,推荐剂量为50~200 mg/(kg·d), 每3~4 h 1次(频率不可少于每6 h 1次),每次2~3 min缓慢静脉注射或滴注。对于有严重代谢危象的患儿,通常给予负荷剂量,随后24 h给予等效剂量,以后再以50 mg/(kg·d)或视治疗反应而定,最大剂量可达300 mg/(kg·d)。


5.2 慢性左卡尼汀缺乏 长期治疗过程中应注意患儿的营养和生活管理,控制原发病。目前认为年龄<24个月、发育落后、曾有肝功能异常、服用生酮饮食、因遗传代谢病致癫痫的患儿、服用VPA的患儿、VPA相关高氨血症患儿、多种药物联合治疗的患儿等已确定的继发性肉碱缺乏患儿,建议长期预防性或治疗性应用左卡尼汀。对于其他癫痫患儿,建议根据临床症状进行预防与治疗,在患儿合并心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血症,肥胖等疾患或不良反应的治疗中,长期口服左卡尼汀也会获益。


长期应用左卡尼汀推荐起始剂量为:起始50 mg/(kg·d),分次服用,必要时可增加至3 g/d。对婴幼儿推荐剂量为50~100 mg/(kg·d)[口服溶液为0.5~1.0 mL/(kg·d)],每3~4 h 1次。

5.3 治疗随访 对癫痫患儿应定期随访,并根据实际情况评估左卡尼汀缺乏情况,进而明确是否需要继续左卡尼汀治疗。由于左卡尼汀带来的可能益处,医师应关注一般检查指标以及各种营养相关的观察指标,并注意指导患儿和(或)家长做好疾病管理及治疗日记。


6    左卡尼汀应用的安全性

左卡尼汀为条件性营养素,半数致死剂量(LD50)为8.9 g/ kg,偶有胃肠道不适、腹泻和大剂量服用导致的鱼腥样体味。对于渗透压敏感的患儿,将左卡尼汀稀释口服可以减轻胃肠不适。全球已有22个国家和地区规定在婴儿奶粉中加入左卡尼汀。1988年法国规定左卡尼汀可作为营养强化剂;1989年,法国又重申左卡尼汀可作为多用途营养剂;1993年美国食品药品管理局(FDA) 专家委员会认为左卡尼汀是公认安全的物质。


在癫痫治疗过程中,医生应意识到肉碱缺乏潜在的危险因素并多角度评估,特别是当患儿在用药期间发生高氨血症、肝损害、高尿酸血症、恶心、呕吐、虚弱或肌张力低下等症状,应考虑检测血液游离肉碱及酯酰肉碱水平。


尽管相关说明书中提及左卡尼汀可能诱发癫痫的风险,但是一项在应用VPA患者中应用左卡尼汀是否会引发癫痫的系统评价表明,目前无任何在VPA治疗过程中左卡尼汀可诱导或加重癫痫发作的证据[27]。在实际临床工作中需考虑其重要的治疗作用,同时要注意是否合并其他疾病、药物使用方法是否合理等因素。此外,鉴于癫痫患儿用药的长期性,也要考虑到药物费用及医保等社会经济因素。


7    本共识局限性

关于左卡尼汀在癫痫治疗中的作用还缺乏高质量的临床研究证据,亟待开展高质量临床研究,科学评价卡尼汀浓度与疗效的关系,以及患者远期结局等重要指标,探索临床最佳治疗方法。


声明:本共识的制定是基于专家临床和循证医学证据制定,未考虑各医疗机构临床实际的药物可及性问题。本共识只涉及在AEDs临床使用中左卡尼汀的用药方案,不涉及患者治疗癫痫的药物选择。


致谢:本文丙戊酸与左卡尼汀的Meta分析得到了四川大学华西第二医院药学部/循证药学中心张伶俐教授团队的支持与帮助。


END