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EGFR扩增预测PARP抑制剂Talazoparib治疗GBM的敏感性

2020-04-09 杨志荣 王樑

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至今,胶质母细胞瘤的中位总生存期仍小于15个月。

美国德克萨斯州大学安德森癌症中心的Shaofang Wu等通过EGFR扩增评估PARP抑制剂Talazoparib对GBM患者的治疗效应,结果发表在2020年3月的《Clin Cancer Res》杂志。


——摘自文章章节


【Ref: Wu S, et al. Clin Cancer Res. 2020 Mar 15; 26 (6), 1395-1407. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2549.】


研究背景



至今,胶质母细胞瘤(GBM)的中位总生存期仍小于15个月。癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)将表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)突变和拷贝数异常认定为GBM中常见的遗传变异。EGFR扩增/突变与总EGFR表达量的显著升高及多种致癌途径的磷酸化和激活相关。胶质瘤球形成细胞(Glioma-sphere-forming cells,GSC)来源于原代GBM;在含生长因子的基本培养基内,可获得此类形成球形的“神经胶质瘤干细胞”,其具有自我更新、多能性及成瘤功能,表现为亲本肿瘤的组织病理学异质性。GSC是导致肿瘤进展、复发以及放化疗耐受的主要原因,也是癌症治疗的重要靶标。有证据表明,GSC具有很强的DNA损伤反应(DNA damage Response,DDR)和单链断裂反应(SSBR)激活能力,适应氧化应激和遗传毒性应激反应。


PARP1(Poly-ADP-ribose polymerase 1)是一种催化ADP-核糖聚合物向底物转移的酶,包括多种监测DNA损伤的DNA修复酶,能激活DNA损伤反应并促进DNA损伤的修复。PARP在DNA损伤反应中,特别是在SSBR中发挥重要作用,由此认为是有希望的治疗靶标。目前PARP抑制剂olaparib和veliparib与TMZ联合治疗GBM的临床前和临床Ⅰ期和Ⅱ/Ⅲ期试验中,发现PARP抑制剂与TMZ联合使用时,因过度的毒性反应导致临床试验失败。美国德克萨斯州大学安德森癌症中心的Shaofang Wu等通过EGFR扩增评估PARP抑制剂Talazoparib对GBM患者的治疗效应,结果发表在2020年3月的《Clin Cancer Res》杂志。


研究方法



研究者对不同来源GBM的GSC进行PARP抑制剂Talazoparib的选择敏感性测试;其中,测试组患者14例,验证组患者13例。采用荧光原位杂交(Fluorescence in situ hybridization,FISH)检测EGFR拷贝数;应用H2AX和53BP1染色评估Talazoparib治疗后的DDR和中性彗星电泳对照细胞(Neutral Comet Assay Control Cells);亚细胞分级分析PARP-DNA捕获;并建立神经胶质瘤动物模型证实Talazoparib选择性单药治疗效果。


研究结果



研究结果发现,EGFR扩增的GSC对Talazoparib治疗显著敏感。EGFR扩增与ROS升高及反馈性DNA修复途径激活均相关,因此对PARP抑制剂Talazoparib敏感。Talazoparib治疗后,EGFR扩增的GSC显示,DNA损伤反应增强和加强PARP-DNA捕获,增强细胞毒性。体内实验结果进一步支持EGFR扩增相关的选择敏感性,表明Talazoparib在皮下种植EGFR扩增的GBM动物模型中,显著抑制肿瘤的生长,而在非扩增的模型中无此效应。因此,EGFR扩增是预测PARP抑制剂Talazoparib治疗GBM有效的新型生物标志物。