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神经元-胶质瘤的神经环路中电生理与突触信号的整合

2020-03-24 严贵忠 陈灵朝

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高级别胶质瘤是死亡率和致残率很高的脑肿瘤,其生长受到神经元活动的调节。

美国斯坦福大学神经科的Humsa S. Venkatesh等对神经元与胶质瘤相互作用的神经环路进行研究,结果发表在2019年9月的《Nature》杂志上。


——摘自文章章节


【Ref: Venkatesh HS, et al. Nature. 2019 Sep;573(7775):539-545. doi: 10.1038/s41586-019-1563-y. Epub 2019 Sep 18.】


研究背景



高级别胶质瘤是死亡率和致残率很高的脑肿瘤,其生长受到神经元活动的调节。神经元释放生长因子促进胶质瘤进展。美国斯坦福大学神经科的Humsa S. Venkatesh等对神经元与胶质瘤相互作用的神经环路进行研究,结果发表在2019年9月的《Nature》杂志上。


研究结果



胶质瘤的生长不仅受到肿瘤细胞固有机制的作用,同时高度依赖周围的微环境。神经元是微环境的重要组成成分,通过活性依赖形式,释放神经连接蛋白3(neuroligin-3,NLGN3)调节胶质瘤的生长。NLGN3诱导胶质瘤表达多种突触基因,因此认为胶质瘤可能参与突触信号的传递过程。突触存在于神经元与正常少突胶质前体细胞(oligodendroglial precursor cells,OPCs)间。神经元的生物电信号可调节OPCs的增殖、分化及生存。由于胶质瘤的细胞亚型与OPCs非常相似,所以认为胶质瘤参与神经元突触的神经环路是肿瘤进展的根本原因。


通过分析胶质瘤中突触基因的表达,发现恶性胶质瘤细胞广泛表达谷氨酸受体和突触后结构基因。无监督主成分分析显示,恶性肿瘤细胞的不同亚组均高表达突触基因。在明确胶质瘤表达突触基因后,需要进一步研究在肿瘤微环境中,神经元与胶质瘤细胞之间是否可以形成突触结构。研究者应用电子显微镜观察胶质瘤组织的超微结构时,发现突触结构的存在。采用绿色荧光蛋白(green fluorescent protein,GFP)标记人源性胶质瘤移植物后,电子显微镜证实GFP+的胶质瘤细胞参与突触后成分的组成。


进一步研究神经连接蛋白3在微环境中对神经元-胶质瘤突触形成的影响,研究人员检测表达突触后密度蛋白95(postsynaptic density protein-95,PSD95)的神经胶质瘤细胞与Nlgn-3敲除(Nlgn-3ΚΟ)神经元的突触位点,发现Nlgn-3ΚΟ神经元突触前突点和神经胶质瘤突触后突点(PSD95-RFP)的共定位显著减少,说明NLGN-3促成神经元-胶质瘤突触的形成。


在胶质瘤细胞亚型中,已检测到神经元长时程的电生理活动信号与兴奋性突触后电位(EPSCs)不同,对钙离子通透性AMPAR抑制剂NASPM无反应。胶质瘤的长时程电位幅值随着神经元活动的增强而增加;在正常星形胶质细胞中,活性依赖性电位主要取决于谷氨酸转运体电流和随着神经元外的钾离子增加而发生钾离子内移。增加神经元外的钾离子可产生长时程电位;单独使用阻断神经元活性药物后,可引发长时程的胶质瘤电位。另外,钡离子阻止钾离子内流通道时减弱与活性依赖性相关的长时程电流。

 

去极化明显地影响细胞行为,神经元可诱导胶质瘤细胞膜去极化。在体内应用光遗传技术致使表达蓝光敏感阳离子通道(channelrhodopsopin-2,ChR2)的胶质瘤去极化,将表达ChR2的胶质瘤细胞移植到体内皮质;经过一段时间的生长,与对照组相比,去极化明显促进胶质瘤移植物的增殖。


神经元-胶质瘤的相互作用,不仅促进胶质瘤的生长,同时提高神经元的兴奋性。实验模型和临床上发现,胶质瘤可以通过分泌非突触谷氨酸、突触生成因子及在微环境中抑制中间神经元诱导的兴奋,导致癫痫发作。胶质瘤微环境中的神经元过度兴奋增强非突触胶质瘤钾离子电流,同时增强神经元传递至神经胶质瘤突触后电位的兴奋性。


结论



综上所述,神经元的活性调节是胶质瘤生长、进展的重要机制;神经元的电生理活动与产生调节活性的生长因子共同作用微环境,对胶质瘤的发展起重要的影响。神经元分泌的NLGN3通过致癌信号传导途径和促进神经元与神经胶质瘤的突触构成神经环路,促使胶质瘤生长和进展。研究者认为,通过了解神经元与胶质瘤细胞的神经环路整合关系,可以明确治疗胶质瘤的目标和方向,如通过调节生长因子的分泌、神经元-胶质瘤神经环路传递、离子通道功能与间隙性连接偶联等,有望开发靶向神经元-胶质瘤神经环路的治疗方案。