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诺华ACRO之声 | 肢端肥大症文献速递与专家点评(第1期)

2020-03-23

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本栏目将每两月从Pubmed数据库中筛选出在该研究领域影响价值高、对临床实践具有指导意义的文献进行概述,并邀请国内知名专家进行深入解读。



肢端肥大症(ACRO)是一种起病隐匿却具有严重危害的罕见内分泌疾病,其特点是生长激素和胰岛素样生长因子-1水平升高,引起软组织和肢端组织过度生长,最终发生面容改变、手足等末端肥大、心室肥大、高血压、心力衰竭、结直肠肿瘤、睡眠呼吸暂停综合征、骨关节病变、糖尿病等多系统严重并发症。ACRO患者的死亡率是一般人群的2-4倍,严重影响患者预期寿命。由于ACRO起病隐匿、非常罕见,患者就诊科室分散,确诊时患者病程通常已达数年甚至10年以上,极大影响生存和生活质量。因此,加强疾病宣传,提高广大医生对ACRO这一罕见疾病的了解和认识,使患者可以得到早期诊断和规范化治疗,实现生化水平达标,对提高患者预期寿命和生活质量至关重要。为此,诺华肿瘤医学部精心打造了“诺华ACRO之声|肢端肥大症文献速递与专家点评”栏目。本栏目将每两月从Pubmed数据库中筛选出在该研究领域影响价值高、对临床实践具有指导意义的文献进行概述,并邀请该领域的国内知名专家进行深入解读。希望通过该栏目,不断提高广大临床工作者对ACRO的认识,最终造福更多患者。



第一期文献速递,特别邀请到中山大学附属第一医院廖志红教授、复旦大学附属华山医院王镛斐教授对两篇文献进行精彩点评,请大家关注!


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大剂量长效奥曲肽单药治疗或与培维索孟/卡麦角林联合治疗,对于常规疗法控制不佳的肢端肥大症患者的疗效和安全性:一项开放标签、多中心研究结果
Endokrynol Pol. 2019;70(4):305-312. doi: 10.5603/EP.a2019.0023.
IF=1.52

廖志红教授 点评

我们知道肢端肥大症的治疗目标包括三大方面,所有疗效相关的研究也是从这三大方面进行评价的。这三大方面如下:


(1)生化达标:生长激素(GH)、胰岛素样生长因子1(IGF-1);(2)垂体影像:缩小消除垂体肿瘤、防止其复发;(3)临床表现:改善肢大的临床异常、生活质量,通过肢大症状体症、肢大并发症、垂体其他轴功能、生存质量,这几个方面来评估。


生化达标与另外两方面呈正相关,但也要注意症状改善似乎并不完全依赖于生化指标的控制,要关注除生化达标外的全面的治疗获益。


2. 生化达标是主要的客观指标,但要注意其中的细节。


(1)每个研究采取的生化达标的项目不同,结果就不同。例如单独采用GH达标作为主要疗效指标,与单独采用IGF-1达标;采用GH和IGF-1两者同时达标,这些主要疗效指标的判断方法不同,疗效的百分率就有很大的差别。


(2)GH和IGF-1的判断切点不同,结果就不同。肢大指南建议,GH生化达标是随机GH<2.5ng/ml,口服糖耐量试验(OGTT)GH谷值<1ng/ml;血清IGF-1生化达标是IGF-1水平下降至与年龄和性别相匹配的正常范围内。


但是有些研究会使用平均空腹GH<1ng/ml作为疗效标准,有些是空腹2小时内每半小时测定GH,计算GH平均值;有些是空腹1小时内计算GH的平均值。我们的经验,在使用SSA药物的过程中,GH的空腹平均值已经是很稳定的指标,不一定都要做复杂的OGTT试验,多次抽血的创伤花费大。


(3)GH和IGF-1有波动性和变异性,统计分析数据要标化。如果是随机GH测定,可能波动性较大,测定值受饮食、运动等影响因素多。一般IGF-1比较稳定,一天内任何时间测定,不需要空腹测定,但相隔一段时间,也会有个体内的天与天之间的变异度。


IGF-1在统计分析时,不同年龄性别人群的比较,最好标化换算成相对值,最好换算为Z值,或高于同龄高值的百分率,也就是IGF-1不要绝对化比较。因为,在不同年龄不同性别正常人IGF-1水平差异较大。南中国健康成人的血IGF-1水平可以参考我们的文章[1]。转化为相对值在统计学上更加严格,但在普通人的实际应用上的理解可能不够直观。


(4)培维索孟疗效评价不能用GH测定值的水平来评价。培维索孟是GH受体拮抗剂,通过和内源性的GH竞争结合GH受体,阻断GH的循环通路,从而降低IGF-1水平,但是GH升高、少数患者出现肿瘤体积增大的现象。培维索孟联合生长抑素类似物(SSA)治疗,对IGF-1水平降低会更明显,但GH降低的疗效要受影响,培维索孟主要还是用于SSA用药生化控制不好,尤其是有糖尿病时较好。目前,我国没有这个药物。


3. 肢端肥大症影响的是全身所有系统、组织,不单是GH高和IGF-1高相关的肢大症状体症和肢大的并发症(心脑血管、呼吸系统和代谢糖尿病等方面),还有垂体其他轴功能异常(例如甲状腺功能低下、性腺功能低下),肢端肥大相关的生存质量和普适性生存质量也反映了个体的感觉、社会适应等多维度的人的功能。


这些需要全面评估,但是全面评估的花费不菲,选择一些客观的、可测量的、特异性高、可以标准化的临床指标,尤其是各个中心的、全世界的标准化评估非常重要。


结合以上的介绍,我们来看看这篇2019年发表在《Endokrynol Pol》的多中心、随机、开放、4期、非比较临床研究。这个欧洲的研究是10多年前进行的了(2006年9月至2009年11月),整个研究是70例病人,长效奥曲肽(注射用醋酸奥曲肽微球)40mg/28天共3~4月后,7个患者达到完全生化达标(BC),这7个患者继续用40mg长效奥曲肽治疗,其中3人中途停药,剩下的4人继续完成了4个月长效奥曲肽治疗,1人达到BC(25%),1人达到部分生化目标(PC)(25%)。头3个月未达到完全生化达标的63个患者随机分为加用培维索孟组(A组,31人,每周皮下注射培维索孟70毫克4个月),或加用卡麦角林组(B组,32人,第1周每周两次每次0.25毫克;第2周每周两次每次0.5毫克;第3周每周两次4次0.5毫克;第4周和随后的3个月每天0.5毫克卡麦角林);A组没有患者最后达到BC,有7个患者达到PC(22.6%),B组有3个患者最后达到BC(9.4%),7个患者达到PC(21.9%);长效奥曲肽单药继续治疗组IGF1平均下降(-107μg/L), A组平均下降-252μg/L、B组平均下降-113μg/L;临床症状改善和生存质量三组无差别。


图1.研究设计。


1. 本研究入选受试者标准是:未手术治疗的垂体瘤(微腺瘤或大腺瘤)肢大患者,活动性肢端肥大症定义为平均1小时GH大于2.5μg/L水平和IGF-1高于年龄同时性别调整的正常值上限。未手术人的SSA疗效,会比垂体瘤经过了减瘤手术后SSA的疗效差。故本研究第一阶段只有10%的患者在头3个月长效奥曲肽治疗完全达标(BC)。垂体瘤手术是治疗肢端肥大症的首选,减瘤会提高药物的疗效,很多研究已表明手术前短期应用SSA有明显的益处,不单会缩小垂体瘤、减少手术麻醉风险,而且会提高手术后的半年的生化达标率[2]


2. 本研究的疗效指标标准相对严格,完全生化达标(BC)定义为:平均1小时生长激素(GH)≤2.5μg/L同时胰岛素样生长因子-1(IGF-1)正常,即要两项同时达标。部分生化达标(PC)定义为:平均1小时GH>2.5μg/L至<5μg/L,同时IGF-1比基线下降≥50%/或平均1小时GH<2.5μg/L同时IGF-1比基线下降≥50%而且IGF-1>1×ULN。因为BC要求GH和IGF-1同时达标,A组中的培维索孟可以使GH升高,故A组中无人BC,结果看到A组中IGF-1下降更明显。培维索孟作用为选择性的GH受体拮抗剂,并阻止GH与其受体结合,从而导致IGF-1产生减少。然而,由于作用机理阻止了过量的GH的作用,而不是抑制垂体肿瘤分泌GH,因此培维索孟特无法实现IGF-1和GH均正常化。


3. 本研究临床表现的评估、给药治疗的安全性和耐受性评估,都很客观。9项肢端肥大症相关临床症状和体征,按四分制评分,并计算所有9项的平均值,如果有三个或三个以上的项目不存在,则认为总分缺失。使用肢端肥大症生活质量(AcroQoL)问卷评估,该问卷由22个项目组成,每个项目采用5分进行评分,得分越高,表明生活质量越好,自我评分。安全性评估包括体检、生命体征测量、生物化学、肝胆超声和不良事件报告。不良事件使用MedDRA版本12.0进行编码标准化评估。


SSA相对昂贵,好在近年来进入医保降价了很多。肢大药物长期疗效,尤其是改善生命的终点的数据,会更有权威性,但是现在改善生命的数据需要更长期的积累,在全球都还是无法得到的。我们至少是过好每一天。


4. SSA剂量多少算是大剂量呢?我国日常用长效奥曲肽(注射用醋酸奥曲肽微球)20mg每28天肌注一次,我们知道,SSA的疗效是与其剂量和疗程明显正相关的,本研究是使用40mg。过去有研究,对于肢端肥大症持续不受控制的患者,每28天长效奥曲肽 60mg的有效率增高且耐受良好;我们医院消化科对于神经内分泌肿瘤的病人,最大用到90mg/28天,耐受性好。


5. 大家尤其关注副作用,本研究总体的药物相关副作用为37.1%,4.3%是严重副作用,但严重副作用与药物无关,未因为严重副作用导致停药或死亡。联合治疗副作用稍多于单药方案。


总结,入选标准和疗效判断标准不同,数据结果就会不同,选择严格标准可能疗效数据不够漂亮,需要仔细解读各个指标影响因素及其细节。本文最后结论中说,使用大剂量奥曲肽长效制剂仍无法控制的肢大患者中,培维索孟或卡麦角林的使用是安全且耐受性良好的,与单独使用大剂量奥曲肽长效制剂相比,可以提供额外的疗效,但副作用也会多一些。本研究无影像方面变化的数据。


我国治疗肢端肥大症的长效奥曲肽最大剂量一般为30mg~40mg,我们的大剂量不能达标时,可以考虑继续延长SSA的治疗时间,或考虑加用多巴胺激动剂,因为我国无培维索孟,也没有卡麦角林,对于联合长效奥曲肽和溴隐亭的疗效和安全性,我们需要大样本、进行全面评估和总结这个资料。即使单用长效奥曲肽,延长长效奥曲肽的治疗时间会使疗效进一步提高,且耐受良好。我们自己确实要沉下心来长期积累全面的资料,我们临床工作时特别要注意标准化的观察和资料积累。


参考文献
1.Liao ZH, Yin QQ, Wan JX, He W, Ji W, Zhang LY, Li YB. Endocr J 2016, 63(12):1081-1086.
2.Shen M, Shou X, Wang Y, Zhang Z, Wu J, Mao Y, Li S, Zhao Y. Endocr J 2010, 57(12):1035-1044.


2

OGTT糖负荷后GH反常升高的肢端肥大症患者对SSA的敏感性更高
J Clin Endocrinol Metab. 2019 Mar 1;104(3):856-862. doi: 10.1210/jc.2018-01360.
IF=5.605

王镛斐教授 点评


口服葡萄糖耐量试验(OGTT)被认为是诊断活动性肢端肥大症和神经外科术后患者随访最有用的方法。既往有几项小型研究关注到患者临床特征与不同GH对OGTT反应性相关,提示OGTT后GH反常升高的肢端肥大症患者可能对SSA治疗有更高的敏感性。近期,意大利帕多瓦大学内分泌科的Carla Scaroni等对OGTT后GH反常升高的肢端肥大症患者的临床理化特征进行了研究。

该研究是一项多中心、回顾性、对照性研究,共纳入496例肢端肥大症患者,根据GH对OGTT的反应,将患者分为反常组(GH-Par,OGTT peak-to-basal GH ratio≥120%)和非反常组(GH-NPar),从肿瘤大小、侵袭性、生化特征和治疗应答等方面比较其临床和病理特征。

该研究发现:GH-Par组(n=184)患者与GH-Npar组(n=312)相比,年龄更大(44.1±13.7岁vs40.5±12.7岁;p<0.01),肿瘤更小(0.82vs1.57cm³;p<0.01),侵犯海绵窦更少(15%vs27%;p<0.01);与GH-NPar组相比,GH-Par组的baseline GH/体积比更高(14.3vs10.5μg/L·cm³;p<0.05),高泌乳素血症发生率更低(17%vs30%;p<0.01)。治疗结果上,GH-Par组在接受SSA治疗至少6个月后对SSA的缓解率(IGF-1正常)和应答率(IGF-1正常或下降≥50%)均更高(52%vs26%;76%vs50%;p<0.01),IGF-1和GH下降更明显;但对于接受外科手术的患者来说,两组的缓解率未见显著差异(68%vs64%;p=0.71)。就病理类型而言,GH-Par组致密颗粒型(DG)的占比有较GH-Npar组高的趋势(91%vs53%;p=0.06)。该研究认为,血GH对口服葡萄糖负荷后的反应性体现了垂体GH肿瘤的一些重要生物学特征,该特征可能对SSA疗效的预判具有一定价值。 

表1.GH-Par和GH-Npar组患者的临床、组织学、生化特征及治疗反应。

结合2012年发表在JCEM的另一篇文献[1],也是采取了根据GH对TRH刺激后反应性的差异分组(TRH peak-to-basal GH ratio 是否大于2),对比两组间各项临床、病理参数的差异(包括对SSA的反应,稀疏颗粒(SG)类型肿瘤的占比等)的分析策略。

由此,我们获得以下几点体会:

1. SSA是治疗肢端肥大症的重要手段,OGTT后GH反常升高的肢端肥大症患者可能对SSA治疗有更高的敏感性。目前对SSA疗效的预判仍然具有研究价值。

2. GH腺瘤的颗粒类型,尤其是SG型腺瘤是其重要的不良预后相关因素;如何在术前预测颗粒类型,值得进一步开展研究;SG型腺瘤作为高危的不良预后因素的机制,值得深入研究。

3. 这两篇文献中的OGTT和TRH后GH的反应,或多或少都涉及到了下丘脑对垂体的调控作用;而下丘脑-垂体-靶腺轴的反馈-负反馈作用,可能在垂体瘤的发生、发展中起到关键作用,有待深入研究。 

参考文献
1. Arita H, Kinoshita M, Oshino S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(8):2741-2747.


3

肢端肥大症的自然病程:台湾地区的发病率、再手术、恶性肿瘤和死亡率
Neuroendocrinology. 2019 Dec 11. doi: 10.1159/000505332.
IF=6.804


本研究采用台湾地区数据库分析,以更好的了解肢端肥大症的自然病程。研究随访了1997至2013年的1195例肢端肥大症患者。计算发病率、手术率和再手术率。用标准化死亡率比(SMR)和标准化发病率比(SIR)评估肢端肥大症相关升高的死亡率和恶性肿瘤风险。


研究结果显示,年发病率为2.78/百万人年,性别间几乎无差异(女性vs男性,49.5% vs 50.5%)。仅在50和60岁时以女性为主(发病率比分别为1.37和1.43,p<0.001和p=0.002)。其中673例(56.3%)接受过垂体切除术,年轻时发病(<40岁)的患者再手术次数较多(15.5%,p=0.01)。总死亡率为22.3/千人年,中位生存时间仅为4.67年(无性别差异,p=0.38)。这些肢端肥大症患者的总SMR为1.41。患者中新诊断恶性肿瘤的有87例,恶性肿瘤发病率为10.6/千人年(中位5.4年),恶性肿瘤总SIR为1.91,性别、发病年龄和病程间无差异。


结论:肢端肥大症显著升高死亡风险,恶性肿瘤发生风险升高近2倍。肢端肥大症患者在确诊后应进行积极管理。


表2.1997-2013年台湾肢端肥大症死亡数和死亡时间(按性别和发病年龄划分) (n=1195)


图2.1997-2013年台湾肢端肥大症队列按性别、发病年龄和病程分层的恶性肿瘤SIRs。SIRs是观察到的恶性肿瘤数量与使用相同年龄、性别和年份的自然恶性肿瘤发病率估计的恶性肿瘤预期数量的比值(n=1195)。SIRs标准化发病率。


4

SSA对肢端肥大症患者心血管参数的影响:一项系统性评价
Effects of somatostatin analog treatment on cardiovascular parameters in patients with acromegaly: A systematic review
J Res Med Sci. 2019 Apr 26;24:29. doi: 10.4103/jrms.JRMS_955_18.
IF=1.467

有观点认为,SSA可能改善肢端肥大症患者心血管(CV)结构和功能。然而,大多数已发表的临床试验仅纳入了少数患者,且结果不同。发表在《J Res Med Sci》的论文旨在对SSA对CV参数影响的现有研究进行系统性评价。

在MEDLINE(OVID)、EMBASE、Cochrane和ISI Web of Science中检索2018年4月30日前发表的、与本研究目的相关(即CV参数的变化)的内容。建立布尔检索策略,关键词与“肢端肥大症”、“SSA”和“心血管疾病和参数”相关。纳入除病例报告或会议摘要外的所有研究类型。24项研究(n=558)符合纳入标准,并被选中进行最后的分析。

在12项研究(n=350)中有心率下降,在4项研究(n=128)中有血压(BP)下降显著。在15项研究中(n=320)有左心室重量指数(LVMi)变化改善。9项研究(n=202)评估了舒张早期与舒张晚期峰值流速的比值(E/A),其中5项研究(n=141)改善显著。18项研究(n=366)评估了左心室射血分数(LVEF)的变化,其中5项(n=171)研究报告改善显著。2项研究报告左心室舒张末期内径减小(n=27)。

该研究发现,SSA对心率和LVMi等心脏参数有有利影响。而对于LVEF、BP、LV内径、E/A比值等其他参数,由于研究结果不一,还无法得出确切结论。

5

老年患者肢端肥大症
Acromegaly in the elderly patient
Arch Endocrinol Metab. 2019 Nov-Dec;63(6):638-645. doi: 10.20945/2359-3997000000194..
IF=1.571

肢端肥大症是一种潜伏性疾病,通常确诊于30-40岁间。然而,最近的研究表明,老年人群中肢端肥大症的发病率和患病率有所增加,其可能原因是预期寿命的增加。与年轻肢端肥大症患者一样,老年患者诊断存在延后,且由于衰老过程与该疾病部分特征相似,导致诊断时间更晚。与年轻患者相比,老年肢端肥大症患者合并症患病率更高。老年患者诊断标准与年轻患者相同。除非有禁忌症,手术治疗垂体腺瘤是仍然是首选治疗方法。SSA在老年患者术前和术后治疗中通常均有效。患者预后与年龄、病程和最近一次的生长激素水平呈负相关。

图3.老年肢端肥大症患者并发症患病率。


6

肢端肥大症患者妊娠期安全,且与IGF-1浓度的改善相关
Pregnancy in acromegaly is safe and is associated with improvements in IGF-1 concentrations
Eur J Endocrinol. 2019 Apr 1;180(4):K21-K29. doi: 10.1530/EJE-18-0688.
IF=5.107

肢端肥大症患者妊娠期的报道极少。许多患者在晚年才确诊,而年轻的患者可能由于垂体功能减退而生育能力低下。这项发表在《Eur J Endocrinol》的研究,报告了12例肢端肥大症女性患者发生的共17次妊娠,其中11例患有垂体大腺瘤,1例患有微腺瘤。其中只有5次妊娠在妊娠前生化控制良好(定义为年龄相关IGF-1水平正常和血GH水平<2μg/L)。6次妊娠在妊娠期继续接受多巴胺激动剂治疗,所有其他肢端肥大症相关治疗在妊娠期间停止。

妊娠对肢端肥大症的影响:在妊娠期间无患者出现新的视野异常,也未出现提示肿瘤扩大的症状。9次妊娠孕前升高的血IGF-1水平在妊娠期恢复正常。还有2次妊娠血IGF-1水平下降,但未达到正常范围。

肢端肥大症对妊娠的影响:15名健康、足月婴儿出生;1例患者在妊娠32周时因先兆子痫接受紧急剖腹产,1例患者因双胞胎在妊娠35周时选择剖腹产。其余的妊娠期间血压保持在正常范围。所有妊娠期间均未发生妊娠期糖尿病。

以上数据表明,肢端肥大症患者妊娠总体安全性良好。

MCC号:ACRO20032799





专家介绍





王海军 教授


获“中山大学名医”称号,中山大学附属第一医院神经外科主任、垂体瘤诊治中心主任。广东省医学重点实验—垂体肿瘤研究实验室主任,中国垂体腺瘤协作组第三届专家委员会组,参与编写垂体腺瘤诊治指南和专家共识6部,中国医师协会神经外科分会常务委员,广东省医师协会神经外科医师分会名誉主任委员,中华医学会神经外科分会委员。


现任《中华神经外科杂志》、《中华显微外科杂志》、《中华神经医学杂志》、《中国微侵袭神经外科杂志》、《中国神经精神疾病杂志》、《中山大学学报(医学版)》、《国际神经病学神经外科学杂志》等8家杂志编委。

精通神经外科疾病的治疗,主攻垂体肿瘤等鞍区肿瘤发病机制、生物学特点及治疗研究,对鞍区病变的手术治疗有很深造诣,有关“垂体肿瘤的临床和基础研究”获教育部提名国家科技进步二等奖。

主持包括国家自然科学基金2项、广东省科技计划-国际科技合作领域1项、广东省自然科学基金1项、广东省科技计划产学研结合项目1项、教育部高等学校博士点专项科研基金1项。以第一作者及通信作者在Small,J Clin Endocrinol Metab,Clinical Nuclear Medicine等SCI收录期刊和国内核心期刊发表论著60余篇。 培养硕士研究生18名,博士研究生16名。

廖志红 教授


主任医生,副教授,博士导师,中山大学附属第一医院内分泌科副主任。在中山大学附属第一医院工作30余年,曾经几年在英国或加拿大工作。熟悉内分泌代谢疾病的诊治,尤其对糖尿病、甲状腺疾病、肥胖症、下丘脑垂体疾病、骨质疏松症、女性围绝经期综合征等疾病的诊治有丰富经验。作为主要研究者或研究者设计或完成多项国际或国内临床试验研究。


目前研究方向:低促性腺激素型性腺功能减退的诊断和治疗,垂体瘤的内科治疗。

目前社会任职:
广东省医学会糖尿病学分会常委,广东省健康管理学会运动与健康促进专业委员会副主委,中国垂体瘤协作组委员,中华医学会内分泌学分会垂体瘤学组委员,中华医学会糖尿病学分会流行病学组委员,中华医学会内分泌学分会肥胖学组委员,中华医学会心血管病学分会代谢性心血管疾病学组委员,中国健康促进与教育协会糖尿病教育与管理分会委员。

王镛斐 教授


主任医师,硕士生导师,中国垂体瘤协作组副组长,上海市垂体瘤研究中心秘书兼内镜组组长。


长期从事以鞍区肿瘤为主的各种颅脑肿瘤的微创手术治疗,在经鼻蝶手术治疗垂体瘤方面积累了丰富的临床经验,硕士和博士分别师承李士其教授和周良辅教授。

主要研究方向是垂体腺瘤的显微外科手术基础和临床研究,神经内镜应用的解剖与临床研究,神经肿瘤的微创手术治疗。2001年在德国美因茨大学神经外科学习神经内镜和锁孔技术,回国后积极开展神经内镜临床和解剖研究工作,目前是国家级继续教育项目“全国脑窥镜辅助显微外科学习班”和“中国垂体瘤诊治新进展学习班”主要负责人。已经举办了十六届全国神经内镜辅助显微外科学习班和四届全国垂体瘤诊疗新进展学习班。

获2004年上海市医学科技进步一等奖、2004年中华医学科技奖三等奖和2009年国家科学技术进步奖一等奖。