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TERT基因在胶质瘤诊断和治疗中的作用---浙二神外周刊(第80期)

2017-02-20

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“浙二神外周刊”每周病例回顾,提出最优化的临床治疗分析和随访指导意见。专业讨论意见仅代表浙二神经外科团队观点,如有不同见解,欢迎同道斧正!每期讨论病例资料及整理均为“浙二神外周刊”原创,“浙二神经外科”授权官方合作新媒体《神外资讯》发布,其他网络媒体转载,请务必注明出处!



讲者简介


孙崇然,男,神经外科博士,副主任医师,硕士研究生导师。目前担任担任中国医师协会胶质瘤分会青年委员,胶质瘤化疗与免疫治疗学组委员,中国肿瘤防治联盟浙江省联盟神经肿瘤分部常委、秘书,美国神经科学协会(Society for Neuroscience)会员Journal of Neurological Disorders and Stroke杂志审稿人。


擅长颅内胶质瘤的手术治疗与综合治疗,利用术中磁共振和荧光引导手术平台,进行功能区胶质瘤的精准治疗,并根据整合病理结果为患者提供个体化治疗方案。开展胶质瘤液体活检研究。主持我院脑肿瘤多学科团队讨论。参与制定《中国胶质瘤MDT诊疗共识》,参与编写《临床神经外科口袋书系列:胶质瘤临床医生使用手册》。协调浙医二院参加胶质母细胞瘤超早期化疗全国多中心研究和琥珀酸依吡替尼(HMPL-813)治疗胶质母细胞瘤的多中心开放的Ib期临床研究。


负责国家自然科学基金项目2项,参与国家自然科学基金项目3项,其他省部级研究项目7项。发表SCI收录论文17篇,第一作者7篇。参编著作2项。以第一责任人获得浙江省医药卫生科技奖一项,参与获得国家科技成果奖、中华医学科技奖、浙江省科技奖4项。


要点介绍


在胶质瘤分子分型的年代,TERT基因虽然很重要,却往往被误解读。虽然TERT启动子突变型和野生型的预后是有区别的,但单纯用TERT判断预后是不恰当的。TERT基因改变不是胶质瘤发生的启动基因。TERT启动子突变主要有两种——C228T和C250T,目前没有研究提示二者在临床上的区别。浙医二院的数据初步提示:C250T可能对应着容易恶变的那部分较低级别星形细胞瘤。TERT在临床中的意义还在于:同IDH突变联合预测患者对放化疗的敏感性,以及作为可能的药物干预靶点。


导读:本讲座导读源自2月18日“聚‘精’‘会’神”——江浙沪皖神经系统肿瘤精准医疗论坛”。讲者:浙江大学医学院附属第二医院神经外科,孙崇然。


导读:目前胶质瘤的分类标准是依据《WHO中枢神经系统肿瘤分类》(2016版),这一版分类强调形态学和分子标记物的整合分类,基于分子标记的分类往往比基于形态学的分类对预后和辅助治疗有更强的指导意义。因此分子标记物在胶质瘤中的意义越来越被重视,IDH1和IDH2基因的突变,以及染色体1p19q的共缺失,容易被临床医生所理解,但是TERT基因虽然很重要,却往往被误解读。


导读:下一版的WHO中枢神经系统肿瘤分类中的胶质瘤部分,很有可能变成在形态学上确定胶质瘤这一大类之后,单纯基于分子标记物的分类。因为这样的分类更加简洁,且对预后和治疗的指导意义更强。


导读:这张图是2016年发表在Nature Genetics杂志上的一篇对于低级别胶质瘤分子高通量测序的全貌分析。作者将较低级别胶质瘤(II级和III级),按照分子特征分为三型。从这张图可以看出IDH1和2,1p19q共缺失和TERT以及ATRX基因,是分型的主要标记(简单地讲,就是每一型中,如果某种标记物出现同一颜色的连续“线”,就说明其对应的分子改变是分型的主要依据。比如IDH突变的蓝色标记,在type I和typeII中构成连续的“线”,而完全没有出现在type III。同理:TERT的突变,几乎只出现在type I中,在type II中完全没有出现,但是在type III中,有一部分是TERT突变的。因此只能说TERT是胶质瘤分型的主要标记,但不是分类的依据)。


导读:这篇发表在《新英格兰医学杂志》上的文章表明:在胶质瘤(包括II-IV级)中,预后最好和最差的两类,都是有TERT突变的,因此单纯用TERT判断预后是不恰当的。虽然从后面的幻灯片中可以看出:“泛胶质瘤”(从II级到IV级)中,TERT突变比野生型的预后差,那只是因为TERT突变的那个群体里面,有预后“很好”和“很差”的。预后“很差”的个体远远多于预后“很好”的。


导读:这是浙医二院的单中心数据,我们可以看到,如果把所有胶质瘤都包括进去的话,TERT突变型的比TERT野生型的预后好。


导读:但如果把这个群体再分成IV级胶质瘤和较低级别胶质瘤,就会发现,TERT对预后的作用,只在IV级胶质瘤(即胶质母细胞瘤)中体现出来。


导读:而IDH基因则不同,无论是IV级的还是较低级别的胶质瘤,IDH基因突变的,总是比野生型的预后好。


导读:原因是什么呢?因为在胶质瘤中,有的类型(主要是胶母和星形细胞瘤),TERT基因和IDH是“互斥”的,而在少突胶质瘤中,TERT基因和IDH基因是一致的。


导读:我们知道,IDH基因是较低级别胶质瘤的驱动基因,在较低级别胶质瘤中,IDH几乎是全部突变的(偶尔的几个例外,也不排除是形态学判断的主观性影响),而在其他肿瘤中的,IDH是完全不突变的。


导读:而TERT基因不同,在几十种肿瘤中,TERT基因都是有突变的,这说明TERT并非某一种肿瘤的驱动基因,而是肿瘤形成中的“帮凶”,甚至只是在肿瘤微生态自然选择的结果。


导读:之前的会议内部交流中,同行们发现,TERT的两种突变的患者(C228T和C250T),预后是不同的。当时与会的同行推测,这是因为C228T和C250T可能分别对应不同的胶质瘤病理类型。


读:这是我们浙医二院的数据:C250T的预后的确比C228T要好一些。


导读:但似乎并不是因为C228T和C250T对应不同的胶质瘤类型。


导读:我们把这些TERT突变的肿瘤中,中枢神经系统的肿瘤提取出来发现,两种突变的比例差别不大(橙黄色是C228T,宝蓝色是C250T,在不同类型的中枢神经系统肿瘤中比例相似,唯一的有明显不同的是继发胶质母细胞瘤,但是样本量太小了,这种区别是完全由于样本量太小,还是C228T突变的较低级别胶质瘤更容易恶变为胶母,或者在形态学中更像胶母,还有待进一步研究)。


导读:这是我们统计的浙医二院的病例中C228T和C250T两种突变与其他因素之间的关系。我们发现这两种突变同患者性别、年龄等关系都不大,似乎C228T的肿瘤更容易发生在胶母中,更容易发生在额叶,更容易发生在左侧。而C250T更容易发生在较低级别的星形细胞肿瘤中。根据以往的未发表数据,胶母是更容易发生在右侧非额叶,也就是说TERT突变和野生型的胶母似乎是两种不同的胶母,他们的好发部位和好发侧别是不同的,而较低级别的星形细胞肿瘤的TERT突变往往是C250T突变,这一类肿瘤容易恶变为胶母,这同上一页幻灯中的“继发胶母往往是C250T突变”是吻合的。


导读:进一步我们看看两种TERT突变在比病理类型更客观的分子标记中的分布有何区别。在IDH突变中,似乎区别不大,C250T的野生型IDH似乎略多一些。但是结合之前数据,我们就会发现一些问题:C228T中胶母的比例比较高,而胶母的IDH基因通常是野生型的,但是C228T中,野生型的IDH不仅没有多,反而少了一些,更加支持“C250T似乎对应着那些容易恶变为胶母的较低级别星形细胞瘤”。而对应1p19q共缺失的数据,我们发现C250T突变的都是1p19q突变的肿瘤(当然,样本量太小),是否可以说C250T对应容易恶变的星形细胞瘤和1p19q共缺失的少突细胞瘤肿瘤两类,而C228T对应的是大部分“普通”胶母,所以C250T的才会预后好一些。这些都需要更大样本量的研究


导读:这个文章是研究TERT除了可以提示预后(但不提倡,如前所述),还可以作为预测化疗敏感性的标记物,而IDH则不能。


导读:但如果将IDH和TERT联合标记,则可以更加精确地预测患者对化疗的敏感性。


导读:TERT本身是否可以作为治疗的靶点呢?因为TERT阻断了端粒的延长,会阻断肿瘤细胞的“永生性”,所以在理论上是可行的,但是目前还没有进入临床阶段的药物。在实验室阶段的研究表明,这个思路是值得进一步研究的。



(本文由浙二神外周刊原创,孙崇然副主任医师整理审核,张建民主任终审)


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